Роль клеточных адгезий в нервном развитии - Role of cell adhesions in neural development - Wikipedia

Клеточные адгезии можно определить как белки или белковые агрегаты, которые образуют механические и химические связи между внутриклеточным и внеклеточным пространством. Адгезии служат нескольким важным процессам, включая миграцию клеток, передачу сигнала, развитие и восстановление тканей. Благодаря этой функциональности, адгезии и адгезионные молекулы стали предметом изучения в научном сообществе. В частности, было обнаружено, что спайки участвуют в развитии тканей, пластичности и формировании памяти в центральной нервной системе (ЦНС) и могут оказаться жизненно важными для создания специфичных для ЦНС терапевтических средств.

А
Изображение любезно предоставлено пользователем Википедии JWSchmidt под лицензией GNU Free Documentation License

Классификация адгезии

  • Межклеточные адгезии обеспечивают химические и механические связи между соседними ячейками. Особое значение для развития нейрональной ткани имеет подкатегория н-кадгерины. Было показано, что эти молекулы кадгерина играют важную роль в формировании структуры ЦНС, а также в миграции нейронов по глиальным волокнам.[1]
  • Клетка-'Внеклеточный матрикс ' (ECM) спайки также образуют механические и химические связи, но связь происходит между клеточным матриксом и внеклеточным матриксом через множество адгезивных белков, которые образуют когезионные функциональные единицы. Эти очаговые адгезионные бляшки очень динамичны по своей природе и подвергаются процессу созревания, в результате которого они изменяют функциональность и содержание белка. Стадии созревания приведены в следующей таблице:
Классификация адгезииПриблизительный размер
Зарождающийся0,25 мкм
Фокальный комплекс0,5 мкм
Фокальная адгезия1-5 мкм
Фибриллярная адгезия> 5 мкм

Роль адгезии в миграции клеток

На раннем этапе развития миграция клеток играет решающую роль в организации нервной ткани. Хотя все еще в значительной степени исследуются, сети высокоупорядоченных нейронов, как известно, являются жизненно важным компонентом связи нервной системы с телом. Главный механизм клеточной миграции - это перенос внутренней силы во внешнюю среду. Передача силы может происходить посредством множества механизмов, хотя известно, что комплексы адгезии между клеткой и внеклеточным матриксом (ЕСМ) являются главными механизмами этой активности.[2] Миграцию клеток обычно классифицируют по четырем клеточным процессам:

  1. Выступ передней кромки
  2. Образование адгезии
  3. Трансляция тела клетки
  4. Отслоение задней кромки

Координация этих процессов обеспечивает эффективную миграцию клеток через окружающую их среду.

Кадгерин-зависимая миграция

Зависимая от клеток каркаса миграция, при которой адгезивные молекулы кадгерина нейронов (N-кадгерина) жестко регулируются, обеспечивает один из способов подвижности в развивающейся ткани нейрона. Во время миграции клеток N-кадгерин связывает нейрон с глиальным волокном и позволяет передавать силу, создаваемую тредмиллингом внутриклеточной актиновой сети, на глиальное волокно. Передача силы по ячейкеглиальное волокно интерфейс суммирует по многим индивидуальным взаимодействиям N-кадгерина / глиальных волокон, обеспечивая требуемый уровень силы тяги, необходимой для миграции. Также было показано, что эти адгезивные молекулы кадгерина интернализуются и рециркулируются мигрирующим нейроном. Этот механизм рециркуляции кадгерина, как полагают, является существенным в пути миграции, основанном на нейронной адгезии.[3] Миграция на основе кадгерина важна для организации тканей в центральной нервной системе, особенно в формировании кортикального слоя.

Также было высказано предположение, что путь N-кадгерина может иметь решающее значение в нейронах. дифференциация, поскольку нокдаун пути N-кадгерина приводит к преждевременной дифференцировке нейронов.

Интегрин-зависимая миграция

Интегрин-зависимая миграция клеток может быть описана как белковые бляшки, которые образуют механическую связь между внутриклеточной и внеклеточной средами. Один из основных компонентов этой классификации миграции клеток, интегрин, представляет собой димер трансмембранного белка, который связывает компоненты ECM на своих внешних доменах и актин компоненты цитоскелета на его внутриклеточных доменах. Эти адгезии объединяют силы между внутриклеточным и внеклеточным пространством через механизмы ретроградного потока актина (которые были описаны как молекулярное сцепление) и через механизм сокращения актин-миозиновых белков. Считается, что эти спайки участвуют в механочувствительности, то есть они реагируют как физически, так и химически при воздействии различных физических сред.[4]

Связанные с адгезией механизмы, участвующие в развитии нейрональной ткани

Удлинители конуса роста

Конусы роста функционируют как структурные и химически чувствительные клеточные органеллы, управляющие аксонами. Конусы роста очень динамичны по своей природе и содержат динамический актиновый цитоскелет в своей периферической области, подвергающийся постоянному ретроградному току. Эта ретроградная сила обеспечивает механизм для конуса роста, чтобы реагировать на сигнал направления, тем самым направляя аксоны нейронов. Колбочки роста, как известно, реагируют на различные механические сигналы, которые могут иметь жизненно важное значение для правильного развития нервной системы, поскольку при перемещении во внеклеточном пространстве конусы роста испытывают широкий спектр механических условий. Исследования показывают, что ростовые конусы из разных областей мозга могут по-разному реагировать на механические сигналы. Было продемонстрировано, что нервные клетки, расположенные в гиппокампе, не чувствительны к различной механической жесткости, поскольку это связано с разрастанием, когда клетки, происходящие из ганглия задних корешков, демонстрируют максимальный разрастание на поверхности примерно 1 кПа. Конусы роста нервных клеток как гиппокампа, так и ганглия дорсальных корешков демонстрируют повышенную генерацию силы тяги на субстратах с повышенной жесткостью.[5] Конусы роста используют механизмы миграции интегринов, такие как интегрины, но не являются классом миграции клеток.

Адгезионный белок Thy-1

Thy-1 (или CD90.2 ) является мембранной гликопротеин который, как было показано, участвует в управление аксоном путь. Было показано, что этот белок очень подвижен, поскольку он содержит GPI мембранный анкер. Хотя многие детали неуловимы, известно, что ти-1 взаимодействует с белковым димером интегрином, обнаруженным на астроциты, образуя агрегаты, которые могут ингибировать рост и расширение нейритов. Также было показано, что Thy-1 участвует в src -семейный киназный путь.[6] Эта обратная связь астроцит-нейрон была предложена как механизм, участвующий в восстановлении ткани ЦНС после травмы, так как понижающая регуляция thy-1 может привести к усиленному разрастанию нейритов. Дополнительные исследования показали, что экспрессия Thy-1 у людей в постнатальном периоде повышается в течение нескольких недель. Это указывает на то, что помимо восстановления тканей, thy-1 может играть роль в раннем развитии и организации ткани ЦНС.[7][8]

Белок семейства L1

В Семья L1 белков, участвующих в миграции нейронов, а также в росте аксонов и собственно формировании синапсов, и включают L1CAM, CHL1, NrCAM и нейрофасцин. Молекула адгезии клеток L1 (L1CAM) была впервые обнаружена как важная для развития тканей, связанных с нейронами, в середине 1980-х годов и представляет собой трансмембранный гликопротеин с массой примерно 200-220 кДа. Во внеклеточном домене белок L1CAM включает: IgG -как и фибронектин -III (FN-III) повторы, которые позволяют взаимодействовать с интегринами и белками ЕСМ. Подобно интегрину, F1CAM внутриклеточно экспрессирует домены, которые взаимодействуют с актиновым цитоскелетом. Подтверждением того, что белки семейства L1 участвуют в развитии ЦНС, является открытие, что L1CAM высоко экспрессируется в нейрональной ткани на ранних стадиях ее роста, особенно на концах аксонов. Было обнаружено, что некоторые области мозга, такие как гиппокамп, сильно экспрессируют L1CAM во взрослом возрасте, хотя точная причина этого не выяснена.

Из-за его участия в развитии нейронов и управлении аксонами было высказано предположение, что белки L1CAM и семейства L1 могут быть полезными терапевтическими средствами для лечения повреждения тканей в ЦНС. Некоторые даже предположили, что экспрессия L1CAM повышается in vivo во время восстановления ткани, что подтверждает мнение о том, что он приносит пользу при восстановлении ткани ЦНС.[9]

Механочувствительность нейронов

Механочувствительность - это процесс, с помощью которого клетки изменяют свои биофизические свойства в ответ на механические сигналы, присутствующие в окружающей среде. Хорошо известно, что самые разные типы клеток изменяют свое поведение на механические сигналы окружающей среды.

Помимо обеспечения передачи силы на ECM для расширения и развития нейронов, спайки, опосредованные интегрином, также функционируют в этих механочувствительных процессах в нейронах. Определение механических свойств внешней среды in vivo может определять поведение клеток, такое как дифференциация и ветвление. Экспериментально установлено, что увеличение жесткости субстрата (~ 2-80 кПа) может приводить к секвестрированию ветвления нейритов и увеличению длины ветвей.[10][11]

Соответствующие неврологические состояния

Некоторые изнурительные заболевания возникают из-за ошибок в нервном развитии, частично из-за проблем, связанных с адгезией нервных клеток и механизмами адгезии.

  • CRASH-синдром (или синдром L1) вызван мутацией в гене L1CAM на x-хромосома, что приводит к нарушению работы белка L1CAM. КРАШ (аббревиатура) синдром включает состояния:[12][13]
Краткое описание условий АВАРИИ
ГодКомментарии
Мозолистое тело гипоплазияНеполное развитие мозолистого тела
ЗамедлениеНарушение когнитивной функции
Приведенные большие пальцыАномальное развитие большого пальца
Спастический параплегияСкованность и сжатие в нижних конечностях
ГидроцефалияАномальные скопления Спинномозговая жидкость внутри черепа
  • Кроме того, исследования показали, что изменения в экспрессии белка thy-1 могут быть частично ответственны за аномальный рост нейронов, наблюдаемый в Болезнь Альцгеймера пациенты. Было обнаружено, что аномальный рост нейронов и присутствие Thy-1 коррелировали пространственно, хотя механистическая работа все еще необходима, чтобы лучше понять участие Thy-1 в этом состоянии.[14]

Рекомендации

  1. ^ Murase, S (октябрь 1999 г.). «Роль молекул клеточной адгезии в синаптической пластичности и памяти». Текущее мнение в области клеточной биологии. 11 (5): 549–53. Дои:10.1016 / s0955-0674 (99) 00019-8.
  2. ^ Ридли, Энн (2003). «Миграция ячеек: интеграция сигналов спереди назад». Наука. 302 (2003): 1704–09. Дои:10.1126 / science.1092053. PMID  14657486.
  3. ^ Каваути, Т. (2012). «Адгезия клеток и ее эндоцитарная регуляция при миграции клеток во время развития нервной системы и метастазирования рака». Международный журнал молекулярных наук. 4. 13: 4564–4590. Дои:10.3390 / ijms13044564.
  4. ^ Гуллингсруд Дж., Сотомайор М. «Механочувствительные каналы». Группа теоретической и вычислительной биофизики, Институт передовых наук и технологий им. Бекмана: Иллинойский университет в Урбане-Шампейн.
  5. ^ Кох, Даниэль (февраль 2012 г.). «Сила в периферии: биомеханика конуса роста и реакция жесткости субстрата в нейронах периферической и центральной нервной системы». Биофизический журнал. 102: 452–460. Дои:10.1016 / j.bpj.2011.12.025. ЧВК  3274825. PMID  22325267.
  6. ^ Реге, Таня (2006). «Thy-1 через свой GPI-якорь модулирует киназу семейства Src и фосфорилирование киназы фокальной адгезии и субклеточную локализацию, а также миграцию фибробластов в ответ на тромбоспондин-1 / геп I». Хронология. 312: 3752–3767. Дои:10.1016 / j.yexcr.2006.07.029.
  7. ^ Эррера-Молина, Родриго; и другие. (Май 2012 г.). «Астроцитарный aVb3 интегрин подавляет рост нейритов и способствует ретракции нейронных процессов за счет кластеризации Thy-1». PLoS ONE. 3. 7: e34295. Дои:10.1371 / journal.pone.0034295.
  8. ^ Баркер, Томас (2004). «Thy-1 регулирует фокальные адгезии фибробластов, организацию цитоскелета и миграцию посредством модуляции активности p190 RhoGAP и Rho GTPase». Экспериментальные исследования клеток. 295: 488–496. Дои:10.1016 / j.yexcr.2004.01.026. PMID  15093746.
  9. ^ Шафер, Майкл; Майкл Фрочер (февраль 2012 г.). «Роль L1CAM для разрастания и ветвления аксонов». Клеточная ткань Res. 349: 39–48. Дои:10.1007 / s00441-012-1345-4.
  10. ^ Человек, Алан (2011). «Рост нейритов в гелях фибрина регулируется жесткостью субстрата». Тканевая инженерия. 17 (23 и 24): 2931–2942. Дои:10.1089 / ten.tea.2011.0030.
  11. ^ Цзян, Фрэнк (сентябрь 2008 г.). «Рост нейрита на гидрогеле с поперечными связями ДНК с регулируемой жесткостью». Анналы биомедицинской инженерии. 36 (9): 1565–1579. Дои:10.1007 / s10439-008-9530-z.
  12. ^ Fransen E, Lemmon V, Van Camp G, Vits L, Coucke P, Willems PJ (1995). «CRASH-синдром: клинический спектр гипоплазии мозолистого тела, заторможенности, приведенных больших пальцев, спастического парапареза и гидроцефалии из-за мутаций в одном единственном гене, L1». Европейский журнал генетики человека. 3 (5): 273–84. Дои:10.1159/000472311. PMID  8556302.
  13. ^ Ruiz JC, Cuppens H, Legius E и др. (Июль 1995 г.). «Мутации в L1-CAM в двух семьях с Х-сцепленной сложной спастической параплегией, синдромом MASA и HSAS». Журнал медицинской генетики. 32 (7): 549–52. Дои:10.1136 / jmg.32.7.549. ЧВК  1050549. PMID  7562969.
  14. ^ Лейфер, Д. (март 1992 г.). «Thy-1 в гиппокампе: нормальная анатомия и рост нейритов при болезни Альцгеймера». Журнал невропатологии и экспериментальной неврологии. 51 (2): 133–41. Дои:10.1097/00005072-199203000-00003.