Самостоятельное администрирование - Self-administration

Самостоятельное администрирование
MeSHD012646

Самостоятельное администрирование в своем медицинский смысл, процесс введения субъектом фармакологический субстанция для себя. Клиническим примером этого является подкожная «самоинъекция» инсулин по диабетик терпеливый.

В эксперименты на животных, самоуправление - это форма оперантного кондиционирования где награда это наркотик. Этот препарат можно вводить дистанционно через имплантированную внутривенную линию или интрацеребровентрикулярную инъекцию. Самостоятельный прием препаратов, вызывающих привыкание, считается одной из наиболее достоверных экспериментальных моделей для исследования. поиск наркотиков и употребление наркотиков. Чем выше частота, с которой тестируемое животное демонстрирует оперантное поведение, тем больше вознаграждения (и вызывающий привыкание ) рассматривается исследуемое вещество. Самостоятельное употребление наркотиков, вызывающих привыкание, изучалось на людях,[1] нечеловеческие приматы,[2] мышей,[3] беспозвоночные, такие как муравьи и, чаще всего, крысы.

Самостоятельный прием героина и кокаина используется для скрининга наркотиков на предмет возможных эффектов в снижении поведения, связанного с употреблением наркотиков, особенно восстановление поиска наркотиков после вымирание. Лекарства с этим эффектом могут быть полезны для лечения людей с наркозависимостью, помогая им воздерживаться от употребления наркотиков или снижая вероятность их возврата к употреблению наркотиков после периода воздержания.

В известной модели самоуправления, разработанной Джордж Куб крысам разрешается самостоятельно вводить кокаин либо 1 час каждый день (короткий доступ), либо 6 часов каждый день (длинный доступ). Те животные, которым разрешено принимать внутрь в течение 6 часов в день, демонстрируют поведение, которое, как считается, напоминает кокаиновую зависимость, например, повышение общей дозы, принимаемой во время каждого сеанса, и увеличение дозы, принимаемой, когда кокаин впервые становится доступным.[4]

Задний план

Поведенческая парадигма «самоуправления» служит моделью поведения животных для человеческой патологии зависимости. Во время выполнения задания животные оперируются для выполнения одного действия, как правило, нажатия рычага, чтобы получить лекарство. Подкрепление (с помощью наркотика) происходит в зависимости от того, выполняет ли субъект желаемое поведение. Дозирование лекарств в исследованиях самостоятельного введения зависит от ответа. Это важный элемент создания модели болезни, связанной с наркоманией у людей, поскольку независимое от ответа введение лекарств связано с повышенной токсичностью и различными нейробиологическими, нейрохимическими и поведенческими эффектами.[5] Таким образом, эффекты дозирования лекарственного средства, зависящего от ответа, сильно отличаются от дозирования лекарственного средства, не зависящего от ответа, и исследования самостоятельного введения надлежащим образом фиксируют это различие.

История

Еще в середине 20 века исследователи изучали стремление животных употреблять наркотики, чтобы лучше понять процессы привыкания человека. Спрэгг был одним из первых исследователей, создавших модель хронического морфинизма у шимпанзе, чтобы изучить роль оперантного обусловливания в отношении наркотической зависимости. Будучи лишенными пищи и морфина, шимпанзе неоднократно пытались найти лекарство по своему выбору, даже делая настолько много, что физически втягивали экспериментатора в комнату, в которой хранятся морфин и шприцы.[6] Уикс (1962) опубликовал отчет о первом истинном использовании парадигмы внутривенного самоуправления в исследовании, целью которого было моделирование морфиновой зависимости у несдержанных крыс. Впервые злоупотребление наркотиком послужило оперантным подкреплением, и крысы самостоятельно вводили морфин до сытости, используя стереотипные модели реакции.[7]

Научное сообщество быстро приняло парадигму самоуправления в качестве поведенческого средства для изучения процессов привыкания и адаптировало ее к нечеловеческим приматам. Томпсон и Шустер (1964) изучали относительные укрепляющие свойства морфина в ограниченных макаки резус с помощью внутривенного самостоятельного введения. Существенные изменения в ответ на другие типы подкреплений (например, пища, избегание шока) наблюдались у лиц, зависимых от наркотиков.[8] В 1969 году Дено, Янагита и Сиверс предоставили макакам свободный доступ к различным наркотическим средствам, чтобы исследовать, будут ли нечеловеческие приматы добровольно инициировать самостоятельное введение этих веществ. Инициирование и поддержание самостоятельного введения вызывает у обезьян зависимость и токсичность, тем самым более точно приближая важные аспекты наркозависимости у людей и позволяя проводить первые современные исследования самоуправления.[9]

Процедура проверки эффективности фармакологического агента в качестве подкрепления скоро станет стандартной методикой. Чаще всего исследования проводились на нечеловеческих приматах для выявления потенциала злоупотребления, как того требует процесс разработки лекарств. В 1983 году Коллинз и другие. опубликовал знаменательную статью, в которой крысы подвергались воздействию батареи из 27 психоактивных веществ. Команда сравнила частоту самостоятельного введения тестируемого препарата со скоростью самостоятельного введения физиологического раствора. Если животные вводили самостоятельно со скоростью, значительно большей, чем носитель, препарат считался активным подкрепляющим средством с потенциалом злоупотребления. За некоторыми исключениями, вероятность жестокого обращения, наблюдаемая у крыс, аналогична той, которая наблюдалась в предыдущих исследованиях на обезьянах. В свете этого сходства между различными моделями животных было установлено, что потенциал злоупотребления психоактивными веществами можно исследовать с использованием крыс, а не приматов.[10]

Техника

Получение

Оперантное кондиционирование представляет собой поведенческую парадигму, лежащую в основе исследований самоуправления. Хотя это и не всегда требуется, субъекты могут быть сначала предварительно обучены выполнению некоторых действий, таких как нажатие на рычаг или прикосновение носа для получения награды за еду или воду (в условиях ограничения еды или воды, соответственно). После этого начального обучения усиливающее средство заменяется тестируемым лекарственным средством, которое вводится одним из следующих методов: пероральным, ингаляционным, внутримозговым, внутривенным. Чаще всего используется внутривенная катетеризация, поскольку она максимизирует биодоступность и имеет быстрое начало, хотя она не подходит для пероральных лекарств, таких как алкоголь. Люди, страдающие наркозависимостью, часто прибегают к внутривенному введению наркотиков по аналогичным причинам, поэтому такой способ введения увеличивает достоверность конструкции.[11]

Обслуживание

После презентации лекарства субъекту можно изменить ряд экспериментальных переменных для проверки гипотез:

Отношение доза-реакция

Отношение доза-реакция у мышей, принимающих кокаин самостоятельно.[12]

И люди, и животные будут корректировать скорость и количество инфузий лекарств, чтобы поддерживать стабильные полезные уровни таких наркотиков, как кокаин, в крови. Разбавленная доза кокаина будет вводиться внутривенно быстрее, чем концентрированная доза кокаина.[13]

Графики армирования

Непрерывное подкрепление: однократный оперантный ответ запускает выдачу однократной дозы подкрепления. Период тайм-аута может следовать за каждой оперантной реакцией, которая успешно дает дозу подкрепления; в течение этого периода рычаг, используемый при обучении, может быть втянут, не позволяя животному давать дальнейшие ответы. В качестве альтернативы оперантные ответы не приведут к введению лекарственного средства, позволяя предыдущим инъекциям действовать. Кроме того, тайм-ауты также помогают предотвратить передозировку у субъектов во время экспериментов по самостоятельному введению. Исследования с фиксированным соотношением требуют заранее определенного количества оперантных ответов для выдачи одной единицы подкрепления. Стандартные графики подкрепления с фиксированным соотношением включают FR5 и FR10, требующие 5 и 10 оперантных откликов для выдачи единицы подкрепления, соответственно. Графики подкрепления с прогрессивным соотношением используют мультипликативное увеличение количества оперантных откликов, необходимых для дозирования единицы подкрепления. Например, для последующих испытаний может потребоваться 5 оперантных ответов на единицу вознаграждения, затем 10 ответов на единицу вознаграждения, затем 15 и так далее. Количество оперантных ответов, требуемых на единицу подкрепления, может быть изменено после каждого испытания, каждой сессии или любого другого периода времени, как определено экспериментатором. Графики усиления с прогрессивным соотношением дают информацию о степени усиления фармакологического агента через контрольную точку. Точка останова - это количество оперантных ответов, при котором субъект перестает заниматься самоуправлением, определяемое некоторым периодом времени между оперантными ответами (обычно до часа). Графики с фиксированным интервалом (FI) требуют, чтобы прошло заданное время между инфузиями лекарств, независимо от того, сколько раз достигается желаемый ответ. Этот «рефрактерный» период может предотвратить передозировку препарата животным. Режимы подкрепления с переменным интервалом (VI) идентичны режимам FI, за исключением того, что количество времени между усиленными оперантными ответами варьируется, что затрудняет прогнозирование животного. когда будет доставлен препарат.

Схемы подкрепления второго порядка основываются на основных схемах подкрепления, вводя условный раздражитель, который ранее был связан с подкреплением (например, светом). Графики второго порядка строятся из двух более простых графиков; завершение первого расписания приводит к предъявлению сокращенной версии условного стимула, после завершения фиксированного интервала лекарственное средство доставляется вместе с полноразмерным условным стимулом. Режимы второго порядка приводят к очень высокому уровню оперантной реакции на предъявление условного подкрепления, которое само по себе становится подкреплением. Преимущества этого графика включают в себя способность исследовать мотивацию к поиску препарата без вмешательства в собственные фармакологические эффекты препарата, поддержание высокого уровня ответа с относительно небольшим количеством инфузий, снижение риска передозировки при самостоятельном введении и внешнюю валидность для человека. группы населения, в которых окружающая среда может оказать сильное усиливающее воздействие на употребление наркотиков.[14]

Исчезновение и восстановление

Угашение включает прекращение приема определенного подкрепляющего вещества в ответ на оперантное поведение, например, замену вливания подкрепляющего лекарства солевым носителем. Когда усиливающий элемент оперантной парадигмы больше не присутствует, постепенное сокращение оперантных ответов приводит в конечном итоге к прекращению или «исчезновению» оперантного поведения. Восстановление - это восстановление оперантного поведения для получения подкрепления, часто запускаемого внешними событиями / реплики или воздействие самого оригинального подкрепления. Восстановление можно разбить на несколько широких категорий:

Возобновление, вызванное лекарством: воздействие усиливающего препарата после исчезновения оперантного поведения, связанного с поиском наркотиков, часто может возобновить поиск наркотиков и может даже произойти, когда новое лекарство воздействия отличается от исходного подкрепляющего действия. Считается, что это тесно связано с лекарственная сенсибилизация [15]Восстановление, вызванное сигналом: внешние сигналы, связанные с приемом лекарства, могут вызвать возобновление приема препарата, действуя как условные стимулы, даже во время воздержания от наркотиков. [16]

1. Окружающая среда, а также поведение или действия, связанные с наркотиками, могут служить сигналами окружающей среды.

2. Восстановление, вызванное стрессом: во многих случаях фактор стресса может возобновить поиск наркотиков у животного, воздерживающегося от наркотиков. Это может включать в себя (но не ограничивается ими) острые стрессовые факторы, такие как удар ногой или стресс социального поражения. Во многих случаях оказывается, что социальный стресс может способствовать восстановлению приема препарата так же сильно, как и воздействие самого препарата. [17]

Аппарат

Аппарат самоуправления
Внутривенный катетер для мыши с креплением на спине для самостоятельного введения лекарства.[18]

Эксперименты по самоуправлению на животных обычно проводят в стандартных операционных камерах для кондиционирования, адаптированных для катетеров, используемых для внутривенной доставки лекарственного средства. Катетер прикреплен к животному ремнем или спинной пластиной и привязан к защитному поводку, который проходит вверх через отверстие в верхней части камеры, где он прикрепляется к вращающемуся шарниру на механической руке, которая позволяет субъекту двигаться. вокруг свободно. В камере находятся два рычага: один, нажатие которого приводит к доставке лекарства, другой, нажатие которого ничего не делает. Активность на этих рычагах может использоваться для измерения введения лекарства (через активность на рычаге индукции лекарственного средства), а также изменений в неспецифическом поведении, которые отражают краткосрочные и долгосрочные эффекты лекарственного средства (через активность на рычаге, не вызывающем индукции). . Стерильный внутривенный катетер, используемый для доставки лекарственного средства в кровоток субъекта, обычно состоит из гибкой пластмассы, эластичной трубки и нейлоновой сетки, вводимых подкожно.[19] Он прикреплен к механическому насосу, который может быть откалиброван для подачи определенного количества лекарства при нажатии на один из рычагов в камере. Другие модификации камеры требуются, если лекарство должно доставляться перорально или посредством ингаляции, например, в контейнерах с жидкостью. или механизм распределения аэрозоля.[20][21]

Важные выводы

Исследования самоуправления долгое время считались «стандартом» в исследованиях зависимости с использованием моделей как на животных, так и на людях. Проведение исследований самоуправления на животных моделях обеспечивает гораздо больший уровень экспериментальной гибкости, чем на людях, поскольку исследуются эффекты новых фармакологических препаратов. создает значительно меньше этических и практических барьеров. В 1999 году Пилла и его коллеги опубликовали в Nature исследование, в котором документально подтверждена эффективность частичного агониста D3 (BP-897) в снижении вызванной окружающей средой тяги к кокаину и уязвимости к рецидивам.[22] Интересным аспектом этого исследования было использование схем подкрепления второго порядка для выявления диссоциации эффектов ВР-897 в том смысле, что препарат подавляет поиск кокаина, вызванный сигналом, но не имеет эффекта первичного подкрепления. Это последнее условие важно для любого фармакологического агента, используемого для лечения зависимости - лекарства, используемые для лечения зависимости, должны быть менее подкрепляющими, чем лекарство, от зависимости от которого они лечат, и в оптимальном случае не иметь подкрепляющих эффектов.[23]

MiR-212 регулирует потребление кокаина.jpg

Недавнее исследование, опубликованное в журнале Nature, показало повышенную регуляцию микроРНК-212 в спинном полосатом теле крыс, ранее подвергавшихся воздействию кокаина в течение длительного времени.[24] Животные, инфицированные вирусным вектором, сверхэкспрессирующим miR-212 в дорсальном полосатом теле, вырабатывали те же начальные уровни потребления кокаина; однако потребление наркотиков постепенно снижалось по мере увеличения чистого воздействия кокаина. Авторы исследования отметили, что инфицированные вирусом животные демонстрируют снижение оперантной реакции в течение периода тайм-аута после инфузии, и предположили, что это продемонстрировало снижение компульсивного поведения, связанного с поиском наркотиков (Холландер). и другие.) miR-212 действует через Raf1, усиливая ответ CREB; Известно, что CREB-TORC негативно регулирует усиливающий эффект кокаина. (Холландер и другие.Это исследование представляет собой один из примеров (miR-212, благодаря усилению CREB) исследования самостоятельного введения, которое может предоставить потенциальные терапевтические цели для лечения кокаиновой зависимости. Одно из наиболее важных достижений, достигнутых в исследованиях самостоятельного введения. исходит из поведенческой модели зависимости у животных.[25] Эта модель основана на наблюдении за тремя отдельными явлениями, чтобы классифицировать крысу как «зависимую»: 1) Упорство в поиске наркотиков: Зависит от попыток крыс получить лекарство во время тайм-аута или отсутствия периодов в аппарате для самостоятельного введения. 2) Сопротивление наказанию: Измеряется тем, насколько крысы поддерживают уровень самостоятельного введения, когда инфузия кокаина сочетается с электрическим током. Мотивация к препарату: Измеряется по точке излома в прогрессивном усилении. (Дерош-Гамоне и др.)

Исследователи использовали дополнительный тест, чтобы дополнительно подтвердить классификацию крыс как «зависимых», измерив частоту рецидивов во время парадигм восстановления. Сообщается, что у людей, наркоманов, рецидивы рецидивов> 90%, если судить по первоначальному диагнозу. Крысы, которые реагировали с высокой частотой после некоторой формы восстановления, вызванного сигналом, можно было считать вероятным рецидивом (Deroche-Gamonet et al.). Эта модель обеспечила важный прогресс в методе самостоятельного введения, поскольку она позволяет моделям на животных лучше аппроксимировать физиологические и поведенческие аспекты наркомании у людей.

Эксперименты с самоуправлением также можно сочетать с такими методами, как электрофизиология in vitro или молекулярная биология, чтобы понять влияние зависимости на нейронные цепи. Исследования самоуправления позволили исследователям обнаружить ошеломляющее количество изменений в передаче сигналов в мозгу, которые происходят при зависимости.[26] Один из примеров такого исследования включал изучение синаптической пластичности у крыс, у которых произошел сдвиг в поведении к зависимости.[27] Используя критерии классификации крыс как «наркоманов» или «не страдающих зависимостью», предложенные Deroche-Gamonet et al., Было обнаружено, что у крыс-зависимых наблюдаются длительные и стойкие нарушения mGluR2 / 3-зависимой долгосрочной депрессии. Несмотря на воздействие той же парадигмы самоуправления, контрольные крысы восстановили эту форму синаптической пластичности. Авторы исследования предлагают важное объяснение своих результатов, заключающееся в том, что эта специфическая потеря пластичности в течение длительного периода времени является причиной прогрессирующей потери контролируемого употребления наркотиков (Kasanetz et al.). Это представляет собой потенциальный молекулярный механизм, с помощью которого наркоманы могут отличаются от людей, не страдающих зависимостью, и во время развития зависимости подвергаются патологическим процессам обучения.

Подобно исследованиям на животных, эксперименты на людях, которые сочетают исследования самоуправления с дополнительными нейробиологическими методами, дают уникальное представление о болезни зависимости. Исследования самоуправления на людях получили импульс благодаря широкому использованию технологии фМРТ для измерения BOLD-сигналов. Визуализация мозга в сочетании с исследованиями самоуправления человека в лаборатории привели к разработке трехэтапной модели нейросхемы зависимости человека: переедание / интоксикация, озабоченность / предвкушение и абстиненция / отрицательный эффект.[28] Куб, Ллойд и Мейсон рассмотрели лабораторные модели, приближающие каждую стадию модели человеческой зависимости (Куб и др.). Фаза переедания-интоксикации традиционно моделируется путем самостоятельного приема наркотиков или алкоголя; Психологические эффекты зависимости могут быть смоделированы повышенной мотивацией к самостоятельному введению, наблюдаемой у наркозависимых животных. Исследования самоуправления позволяют моделировать соматические эффекты зависимости, но многие из наиболее пагубных эффектов, связанных с наркоманией, можно считать психологическими по своей природе. (Куб и др.) Модели, подобные той, которая была опубликована Дерош-Гамоне и его коллегами в 2004 году, лучше соответствуют влиянию зависимости на физиологию и психологию, но модели на животных по своей природе ограничены в своей способности воспроизводить поведение человека.

Использование методологии самоуправления для моделирования наркомании человека дает глубокое понимание физиологических и поведенческих эффектов болезни. В то время как эксперименты с самоуправлением на людях или животных создают уникальные препятствия для полного понимания зависимости, научное сообщество продолжает вкладывать большие усилия в оба направления исследований в надежде улучшить понимание и лечение зависимости.

использованная литература

  1. ^ Хиггинс, Стивен; Уоррен К. Бикель; Джон Р. Хьюз (1994). «Влияние альтернативного подкрепления на самоуправление человека кокаином». Науки о жизни. 55 (3): 179–187. Дои:10.1016/0024-3205(94)00878-7. PMID  8007760.
  2. ^ Беверидж, Томас; Хилари Р. Смит; Джеймс Б. Даунаис; Майкл А. Надер; Линда Дж. Поррино (9 июня 2006 г.). «Хроническое самовведение кокаина связано с изменением функциональной активности височных долей у приматов, кроме человека». Европейский журнал нейробиологии. 23 (11): 3109–3118. Дои:10.1111 / j.1460-9568.2006.04788.x. PMID  16820001.[мертвая ссылка ]
  3. ^ Помрензе М; Баратта В. М; Cadle B .; Купер Д.К. (2012). «Самостоятельное введение кокаина мышам: недорогой препарат для хронического катетера» (PDF). Природа предшествует. Дои:10.1038 / npre.2012.7040.1.
  4. ^ Куп, Джордж Ф .; LeMoal, Мишель (2005). Нейробиология наркомании. Академическая пресса. ISBN  978-0-12-419239-3.[страница нужна ]
  5. ^ Уотерхаус, Б.Д. (ред.). (2003). Методы исследования злоупотребления наркотиками: анализ на клеточном и контурном уровнях (17-50). Бока-Ратон, Флорида: CRC Press LLC.
  6. ^ Spragg S.D.S. (1940). «Морфиновая зависимость у шимпанзе». Монографии по сравнительной психологии. 15 (7): 1–132.
  7. ^ Уикс Дж. Р. (1962). «Экспериментальная морфиновая зависимость: Метод автоматических внутривенных инъекций необузданным крысам». Наука. 138 (3537): 143–144. Bibcode:1962 г. наук ... 138..143 Вт. Дои:10.1126 / science.138.3537.143. PMID  14005543.
  8. ^ Томпсон Т .; Шустер C.R. (1964). «Самостоятельное введение морфина, подкрепление пищей и поведение избегания у макак-резусов» (PDF). Психофармакология. 5 (2): 87–94. Дои:10.1007 / bf00413045. HDL:2027.42/46396. PMID  14137126.
  9. ^ Deneau G .; Янагита Т .; Seevers M.H. (1969). «Самостоятельное введение обезьяной психоактивных веществ». Психофармакология. 16 (1): 30–48. Дои:10.1007 / bf00405254. HDL:2027.42/46354. PMID  4982648.
  10. ^ Collins R.J .; Weeks J.R .; Купер М.М .; Хороший P.I .; Рассел Р. Р. (1984). «Прогнозирование склонности к злоупотреблению наркотиками при внутривенном введении крысами». Психофармакология. 82 (1–2): 6–13. Дои:10.1007 / bf00426372. PMID  6141585.
  11. ^ Панлилио Л. В .; Гольдберг С. Р. (2007). «Самостоятельное введение лекарств животным и людям в качестве модели и инструмента исследования». Зависимость. 102 (12): 1863–1870. Дои:10.1111 / j.1360-0443.2007.02011.x. ЧВК  2695138. PMID  18031422.
  12. ^ Помрензе М; Баратта В. М; Cadle B .; Купер Дональд С. (2012). «Самостоятельное введение кокаина мышам: недорогой препарат для хронического катетера». Природа предшествует. Дои:10.1038 / npre.2012.7040.1.
  13. ^ Помренце М., Баратта В. М., Кэдл Б., Дональд С. Купер (2012). Самостоятельное введение кокаина мышам: недорогой препарат для хронического катетера. Природа, предшествующая 29 марта http://www.figshare.com/articles/Cocaine_self-administration_in_the_mouse:_A_low-_cost,_chronic_catheter_preparation/91521
  14. ^ Everitt B.J .; Роббинс Т.В. (2000). «Графики второго порядка подкрепления лекарствами у крыс и обезьян: измерение подкрепляющей эффективности и поведения, связанного с поиском наркотиков». Психофармакология. 153 (1): 17–30. Дои:10.1007 / s002130000566. PMID  11255926.
  15. ^ Де Фрис Т.Дж., Шоффельмер А.Н., Биннекаде Р., Малдер А.Х., Вандершурен Л.Дж. (ноябрь 1998 г.). «Возобновление поведения, связанного с поиском героина и кокаина, вызванное наркотиками, после длительного исчезновения связано с проявлением поведенческой сенсибилизации». Евро. J. Neurosci. 10 (11): 3565–71. Дои:10.1046 / j.1460-9568.1998.00368.x. PMID  9824469.
  16. ^ Буккафуско Дж. Дж. И Шустер Л. (ред.) (2009). Методы анализа поведения в неврологии (2-е изд.) Бока-Ратон, Флорида: CRC Press
  17. ^ Crombag HS, Bossert JM, Koya E, Shaham Y (2008) Обзор: Рецидив поиска наркотиков, вызванный контекстом: обзор. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci, 12 октября 2008 г .; 363 (1507): 3233-43.
  18. ^ Помренце М., Баратта В. М., Кэдл Б., Купер, округ Колумбия (2012). Самостоятельное введение кокаина мышам: недорогой препарат для хронического катетера. Природа, предшествующая 29 марта http://www.neuro-cloud.net/nature-precedings/pomrenze
  19. ^ Помренце М., Баратта В. М., Кэдл Б., Купер, округ Колумбия (2012). Самостоятельное введение кокаина мышам: недорогой препарат для хронического катетера. Природа, предшествующая 29 марта http://www.figshare.com/articles/Cocaine_self-administration_in_the_mouse:_A_low-_cost,_chronic_catheter_preparation/91521
  20. ^ Адриани, В., Макри, С., Пасифици, Р., и Лавиола, Г. (2002). Своеобразная уязвимость мышей к пероральному самостоятельному введению никотина в раннем подростковом возрасте. Нейропсихофармакология, 212-224.
  21. ^ Джаффе, А., Шарп, Л., и Джаффе, Дж. (1989). Крысы самостоятельно вводят суфентанил в форме аэрозоля. Фармакология, 289-293.
  22. ^ Pilla M .; Perachon S .; Sautel F .; Гарридо Ф .; Mann A .; Wermuth C. G .; и другие. (1999). «Селективное подавление кокаинового поведения частичным агонистом дофаминового рецептора D3». Природа. 400 (6742): 371–375. Bibcode:1999Натура 400..371П. Дои:10.1038/22560. PMID  10432116.
  23. ^ Koob G. F .; Kenneth Lloyd G .; Мейсон Б. Дж. (2009). «Разработка фармакотерапии при наркозависимости: подход Розеттского камня». Nat Rev Drug Discov. 8 (6): 500–515. Дои:10.1038 / nrd2828. ЧВК  2760328. PMID  19483710.
  24. ^ Холландер Дж. А .; Im H.-I .; Амелио А. Л .; Kocerha J .; Бали П .; Lu Q .; и другие. (2010). «Стриатальная микроРНК контролирует потребление кокаина посредством передачи сигналов CREB». Природа. 466 (7303): 197–202. Bibcode:2010Натура.466..197H. Дои:10.1038 / природа09202. ЧВК  2916751. PMID  20613834.
  25. ^ Дерош-Гамоне V .; Белин Д .; Пьяцца П. В. (2004). «Доказательства поведения крысы, похожего на зависимость». Наука. 305 (5686): 1014–1017. Bibcode:2004Научный ... 305.1014D. Дои:10.1126 / science.1099020. PMID  15310906.
  26. ^ Lüscher C .; Маленка Роберт К. (2011). «Синаптическая пластичность, вызванная лекарствами при зависимости: от молекулярных изменений до ремоделирования контуров». Нейрон. 69 (4): 650–663. Дои:10.1016 / j.neuron.2011.01.017. ЧВК  4046255. PMID  21338877.
  27. ^ Kasanetz F .; Дерош-Гамоне V .; Berson N .; Balado E .; Lafourcade M .; Manzoni O .; и другие. (2010). «Переход к зависимости связан со стойким нарушением синаптической пластичности». Наука. 328 (5986): 1709–1712. Bibcode:2010Sci ... 328.1709K. Дои:10.1126 / science.1187801. PMID  20576893.
  28. ^ Koob G. F .; Волков Н. Д. (2009). «Нейросхем наркомании». Нейропсихофармакология. 35 (1): 217–238. Дои:10.1038 / npp.2009.110. ЧВК  2805560. PMID  19710631.