Виомицин - Viomycin

Виомицин
Viomycin.svg
Клинические данные
Маршруты
администрация		Внутримышечный инъекция
Код УВД
  • никто
Идентификаторы
Количество CAS
PubChem CID
ChemSpider
UNII
ЧЭБИ
ЧЭМБЛ
Панель управления CompTox (EPA)
ECHA InfoCard100.046.643 Отредактируйте это в Викиданных
Химические и физические данные
ФормулаC25ЧАС43N13О10
Молярная масса685.700 г · моль−1
3D модель (JSmol )
 ☒NпроверятьY (что это?)  (проверять)

Виомицин является членом семейства тубактиномицинов,[1][2][3] группа нерибосомальных пептидов антибиотики выставляя анти-туберкулез Мероприятия. Семейство тубератиномицинов является важным компонентом лекарственного коктейля, который в настоящее время используется для борьбы с инфекциями Микобактерии туберкулеза. Виомицин был первым выделенным и идентифицированным членом тубератиномицинов.[4] и использовался для лечения туберкулеза до тех пор, пока его не заменили менее токсичным, но структурно родственным соединением, капреомицин. Тубератиномицины нацелены на бактериальные рибосомы, связывая РНК и нарушая синтез бактериального белка и определенные формы сплайсинга РНК. Виомицин производится актиномицет Streptomyces puniceus.[5]

Биосинтез

Кластер генов виомицина был секвенирован из Streptomyces sp. штамм ATCC 11861,[6] Streptomyces vinaceus[7] и из Streptomyces lividans 1326.[4] Он состоит из центрального циклического пентапептидного кода, собранного из негрибосомная пептидная синтетаза (NRPS). NRPS содержит 4 белка: VioA, VioF, VioI и VioG. Эти белки конденсируют и циклизуют две молекулы L-2,3-диаминопропионат (L-Dap), две молекулы L-серин (L-Ser) и одна молекула (2S,3р) -капреомицидин (L-Камера). После их циклизации VioJ катализирует α, β-десатурацию этой предварительной структуры. Предполагается, что кластер генов виомицина включает 36,3 т.п.н. ДНК что кодирует 20 открытые рамки для чтения (ORF)[6] которые участвуют в биосинтезе, регуляции и возможной активации виомицина. В дополнение к этим ORF структура содержит ген устойчивости vph. Ниже приводится краткое изложение ORF и их функций.

  • VioA: NRPS (A-PCP-C-A-PCP-C)
  • VioH: Тиоэстераза II типа
  • VioO: Активация NRPS (A-PCP) -β-лизина
  • VioB: 2,3-диаминопропионатсинтаза
  • VioI: NRPS (PCP-C)
  • VioP: Лизин-2,3-аминомутаза
  • VioC: L-Arg гидроксилаза
  • VIoJ: 2,3-диаминопропионил α, β-десатураза
  • vph: Виомицин фосфотрансфераза
  • VioD: Капреомицидинсинтаза
  • VioK: Орнитинциклодезаминаза
  • VioQ: Капреомицидин гидроксилаза
  • VioE: Пермеаза
  • Фиолетовый: Карбамоилтрансфераза
  • VioR: Регулятор транскрипции
  • VioF: NRPS (A-PCP-C)
  • VIoM: NRPS (C) -β-лизинтрансфераза
  • VIoS: Виомицин-фосфатфосфатаза
  • VioG: NRPS (A-PCP-C /)
  • VioN: Гомолог MbtH
  • VioT: Регулятор транскрипции

Синтез позвоночника

Ниже предлагается биосинтез виомицина с использованием синтеза пептидов, катализируемого NRPS. Есть пять модули для биосинтеза циклического пентапептида, в том числе тот, у которого отсутствует аденилирование домен (A). Поэтому предлагается, чтобы один из других доменов A функционировал дважды. Кроме того, не предполагается, что субъединицы NRPS функционируют в том порядке, в котором их гены расположены, что характерно для биосинтеза виомицина, в отличие от типичного синтеза пептидов, катализируемого NRPS.[4] Компоненты NRPS функционируют в следующем порядке: VioA → VioI → VioF → VioG, чтобы учесть включение β-уреидоаланина (β-Уда). Первый домен A VioA создает промежуточный L-Dap-PCP в первом домене PCP. Между тем, второй домен A VioA загружает L-Ser во второй домен PCP, а также PCP VioI. Активация β-Уда происходит через VioF, а VioG включает L-Cam.

Рисунок 1. Доменная организация виомицина.

Пост-модификация

После α, β-десатурации через VioJ происходят три модификации предварительной циклической структуры. Гидроксилирование C-6 в структуре происходит с помощью VioQ, N-ацилирование α-аминогруппы с использованием β-лизина, VioO и VioM и карбамоилирование β-аминогруппы с образованием β-уреидоаланина (β-Uda) гомологом карбамоилтрансферазы VioL.

Фигура 2. Пост-модификация Виомицина.

Рекомендации

  1. ^ Bycroft BW (1972). «Кристаллическая структура виомицина, туберкулостатического антибиотика». Chem. Commun. (11): 660. Дои:10.1039 / c39720000660.
  2. ^ Нода Т., Таке Т., Нагата А., Вакамия Т., Шиба Т. (июль 1972 г.). «Химические исследования тубератиномицина. 3. Химическая структура виомицина (тубератиномицин B)». Журнал антибиотиков. 25 (7): 427–8. Дои:10.7164 / антибиотики.25.427. PMID  4350196.
  3. ^ Китагава Т., Миура Т., Фудзивара К., Танияма Х. (октябрь 1972 г.). «Общая структура виомицина при последовательном анализе». Химико-фармацевтический бюллетень. 20 (10): 2215–25. Дои:10.1248 / cpb.20.2215. PMID  4346588.
  4. ^ а б c Баркей Дж.Дж., Кевани Б.М., Фельнагл Е.А., Томас М.Г. (январь 2009 г.). «Исследования биосинтеза виомицина с использованием гетерологичного производства Streptomyces lividans». ChemBioChem. 10 (2): 366–76. Дои:10.1002 / cbic.200800646. ЧВК  2765823. PMID  19105177.
  5. ^ Хатчингс М.И., Трумэн А.В., Уилкинсон Б. (октябрь 2019 г.). «Антибиотики: прошлое, настоящее и будущее». Текущее мнение в микробиологии. 51: 72–80. Дои:10.1016 / j.mib.2019.10.008. PMID  31733401.
  6. ^ а б Томас М.Г., Чан Ю.А., Озаник С.Г. (сентябрь 2003 г.). «Расшифровка биосинтеза тубератиномицина: выделение, секвенирование и аннотация кластера генов биосинтеза виомицина». Противомикробные препараты и химиотерапия. 47 (9): 2823–30. Дои:10.1128 / AAC.47.9.2823-2830.2003. ЧВК  182626. PMID  12936980.
  7. ^ Инь X, О'Хара Т., Гулд С.Дж., Забриски TM (июль 2003 г.). «Идентификация и клонирование генов, кодирующих биосинтез виомицина из Streptomyces vinaceus, и доказательства участия редкой оксигеназы». Ген. 312: 215–24. Дои:10.1016 / S0378-1119 (03) 00617-6. PMID  12909358.