Воласертиб - Volasertib

Воласертиб
Volasertib.svg
Клинические данные
Маршруты
администрация		Пероральный и внутривенный
Идентификаторы
Количество CAS
IUPHAR / BPS
ChemSpider
UNII
КЕГГ
ЧЭМБЛ
ECHA InfoCard100.246.197 Отредактируйте это в Викиданных
Химические и физические данные
ФормулаC34ЧАС50N8О3
Молярная масса618.827 г · моль−1
3D модель (JSmol )
 ☒NпроверитьY (что это?)  (проверять)

Воласертиб (также известный как BI 6727) - экспериментальный низкомолекулярный ингибитор PLK1 (поло-подобная киназа 1) белок, разрабатываемый Boehringer Ingelheim для использования в качестве противораковое средство. Воласертиб - второй препарат нового класса под названием дигидроптеридинон производные.[1]

Воласертиб был награжден прорывный препарат по состоянию на сентябрь 2013 г.[2] и статус орфанных препаратов на острый миелоидный лейкоз в апреле 2014 г.[3]

Механизм действия

Воласертиб - это новая низкомолекулярная таргетная терапия, которая блокирует деление клеток путем конкурентного связывания с АТФ -связывающий карман белка PLK1. Белки PLK1 обнаруживаются в ядрах всех делящихся клеток и контролируют несколько стадий клеточного цикла и деления клеток.[4][5][6] Уровни белка PLK1 строго контролируются и повышаются в нормальных делящихся клетках. Повышенные уровни белка PLK1 также обнаруживаются при многих видах рака, включая; груди, немелкоклеточного легкого, толстой кишки, предстательной железы, поджелудочной железы, папиллярной щитовидной железы, яичников, головы и шеи и неходжкинской лимфомы.[5][6][7][8][9][10] Повышенные уровни PLK1 увеличивают вероятность неправильного разделения хромосом, что является критическим этапом в развитии многих видов рака. Повышенные уровни PLK1 были связаны с худшим прогнозом и общей выживаемостью при некоторых формах рака.[6][11][12] Помимо своей роли в делении клеток, есть доказательства того, что PLK1 также взаимодействует с компонентами других путей, участвующих в развитии рака, включая онкоген K-Ras и супрессоры опухолей ретинобластомы и p53.[13] Эти наблюдения привели к тому, что PLK1 был признан важной мишенью для лечения рака.

Воласертиб можно принимать перорально или внутривенно, после того, как он циркулирует в кровотоке, он распределяется по всему телу, пересекает клеточную мембрану и попадает в ядро ​​клеток, где связывается со своей мишенью; ПЛК1. Воласертиб подавляет PLK1, предотвращая его роль в клеточном цикле и делении клеток, что приводит к остановке и запрограммированной гибели клеток.[4] Воласертиб связывается и ингибирует PLK1 в наномолярных дозах, однако также было показано, что он ингибирует другие члены семейства PLK; ПЛК2 и ПЛК3 выше; микромолярные дозы. Роли PLK2 и PLK3 менее понятны; однако известно, что они активны во время клеточного цикла и деления клеток.[14]

Воласертиб подавляет PLK1 как в раковых, так и в нормальных клетках; однако он вызывает необратимое ингибирование и гибель только раковых клеток, потому что ингибирование PLK1 в раковых клетках останавливает клеточный цикл в точке, отличной от нормальных, нераковых клеток. В раковых клетках ингибирование PLK1 приводит к остановке клеточного цикла G2 / M с последующей запрограммированной гибелью клеток, однако в нормальных клетках ингибирование PLK1 вызывает только временную, обратимую остановку G1 и G2 без запрограммированной гибели клеток.[15] Эта специфичность в отношении раковых клеток повышает эффективность лекарства и сводит к минимуму токсичность, связанную с лекарством.

Побочные эффекты

Одним из нежелательных эффектов низкомолекулярных лекарств является то, что они могут не обладать специфичностью для их мишени; следовательно, связываются с аналогичными мишенями в других несвязанных белках, что может приводить к нежелательным побочным эффектам, связанным с лекарствами. Однако доклинические исследования показали, что воласертиб очень избирательно связывается с киназным доменом семейства PLK, не связываясь с другими белками с киназным доменом. Клинические исследования показали, что при максимальной переносимой дозе побочные эффекты воласертиба включают: анемия (22%), тромбоцитопения, нейтропения и фебрильная нейтропения.[16] Общие побочные эффекты, наблюдаемые при использовании других антимитотических агентов, таких как: алкалоиды барвинка и таксаны которые включают невропатию, при применении воласертиба не наблюдались.

Исследования

Доклинические исследования волазертиба показали, что он очень эффективен при связывании и блокировании функции PLK1, а также вызывает запрограммированную гибель клеток как в толстой кишке, так и в клетках немелкоклеточного рака легкого. in vitro и in vivo. Воласертиб также может вызывать гибель раковых клеток, которые больше не чувствительны к существующим антимитотическим препаратам, таким как алкалоиды барвинка и таксаны.[15] Это говорит о том, что воласертиб может быть эффективным при использовании в качестве терапии второй линии у пациентов, у которых развилась устойчивость к химиотерапевтическим средствам на основе алкалоида барвинка и таксана.

Первое испытание волазертиба на людях с участием 65 пациентов с солидным раком показало, что препарат безопасен для введения пациентам и стабилен в кровотоке. В этом исследовании также сообщалось о благоприятной противораковой активности препарата; три пациента достигли частичного ответа, 48% пациентов достигли стабилизации заболевания и 6 пациентов достигли выживаемости без прогрессирования более 6 месяцев.[16] Дальнейшее испытание фазы 1 воласертиба в сочетании с цитарабин у пациентов с рецидивом / рефрактерным острый миелоидный лейкоз сообщили, что 5 из 28 пациентов получили полный ответ, 2 достигли частичного ответа, а еще у 6 пациентов не произошло ухудшения их заболевания.[17]

Клинические испытания

Воласертиб в настоящее время проходит расследование в рамках фаз I и II испытаний и еще не получил лицензию FDA. Воласертиб может быть эффективным при нескольких злокачественных новообразованиях, о чем свидетельствует тот факт, что его целевая PLK1 сверхэкспрессируется почти в 80% злокачественных новообразований, где он был связан с худшим результатом лечения и снижением общей выживаемости.[1][6][11] Продолжаются дальнейшие исследования фазы 1 и 2, в которых изучаются эффекты воласертиба как в качестве отдельного агента, так и в комбинации с другими агентами при солидных опухолях и гематологических злокачественных новообразованиях, включая; рак яичников, уротелиальный рак и острый миелоидный лейкоз, лимфомы, миелодиспластические синдромы и немалый рак легкого.[18][3]

По состоянию на январь 2017 г. это одно исследование фазы III (для лиц старше 65 лет), которое должно завершиться в феврале 2017 года.[19]

Рекомендации

  1. ^ а б Шёффски П. (июнь 2009 г.). «Ингибиторы поло-подобных киназ (PLK) в доклинической и ранней клинической разработке в онкологии». Онколог. 14 (6): 559–70. Дои:10.1634 / теонколог.2009-0010. PMID  19474163.
  2. ^ «Воласертиб * получил разрешение FDA на прорыв в лечении пациентов с острым миелоидным лейкозом».. Boehringer Ingelheim. 17 сентября 2013 г. Архивировано с оригинал 4 февраля 2017 г.
  3. ^ а б «Воласертиб - Берингер Ингельхайм». AdisInsight. Springer Nature Switzerland AG.
  4. ^ а б Барр Ф.А., Силлже Х.Х., Нигг Э.А. (июнь 2004 г.). «Поло-подобные киназы и организация деления клеток». Обзоры природы. Молекулярная клеточная биология. 5 (6): 429–40. Дои:10.1038 / nrm1401. PMID  15173822. S2CID  7093201.
  5. ^ а б Гарланд Л.Л., Тейлор С., Пилкингтон Д.Л., Коэн Д.Л., Фон Хофф Д.Д. (сентябрь 2006 г.). «Фаза I фармакокинетического исследования HMN-214, нового перорального производного стильбена с поло-подобными свойствами взаимодействия с киназой-1, у пациентов с развитыми солидными опухолями». Клинические исследования рака. 12 (17): 5182–9. Дои:10.1158 / 1078-0432.ccr-06-0214. PMID  16951237.
  6. ^ а б c d Сантамария А., Ниф Р., Эберспехер Ю., Эйс К., Хусеманн М., Мумберг Д. и др. (Октябрь 2007 г.). «Использование нового ингибитора Plk1 ZK-тиазолидинона для выяснения функций Plk1 на ранних и поздних стадиях митоза». Молекулярная биология клетки. 18 (10): 4024–36. Дои:10.1091 / mbc.E07-05-0517. ЧВК  1995727. PMID  17671160.
  7. ^ Фишер Р.А., Феррис Д.К. (2002). «Функции поло-подобных киназ и их отношение к болезням человека». Curr Med Chem. 2 (2): 125–134. Дои:10.2174/1568013023358906.
  8. ^ Holtrich U, Wolf G, Bräuninger A, Karn T., Böhme B, Rübsamen-Waigmann H, Strebhardt K (март 1994). «Индукция и подавление PLK, человеческой серин / треонинкиназы, экспрессируемой в пролиферирующих клетках и опухолях». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 91 (5): 1736–40. Bibcode:1994PNAS ... 91.1736H. Дои:10.1073 / пнас.91.5.1736. ЧВК  43238. PMID  8127874.
  9. ^ Стигмайер М., Хоффманн М., Баум А., Ленарт П., Петронски М., Кршак М. и др. (Февраль 2007 г.). «BI 2536, мощный и селективный ингибитор поло-подобной киназы 1, подавляет рост опухоли in vivo». Текущая биология. 17 (4): 316–22. Дои:10.1016 / j.cub.2006.12.037. HDL:21.11116/0000-0002-1033-2. PMID  17291758. S2CID  14953248.
  10. ^ Винклс Дж. А., Альбертс Г. Ф. (январь 2005 г.). «Дифференциальная регуляция экспрессии генов поло-подобных киназ 1, 2, 3 и 4 в клетках и тканях млекопитающих». Онкоген. 24 (2): 260–6. Дои:10.1038 / sj.onc.1208219. PMID  15640841.
  11. ^ а б Eckerdt F, Yuan J, Strebhardt K (январь 2005 г.). «Поло-подобные киназы и онкогенез». Онкоген. 24 (2): 267–76. Дои:10.1038 / sj.onc.1208273. PMID  15640842.
  12. ^ Weichert W, Ullrich A, Schmidt M, Gekeler V, Noske A, Niesporek S и др. (Апрель 2006 г.). «Паттерны экспрессии поло-подобной киназы 1 при раке желудка человека». Наука о раке. 97 (4): 271–6. Дои:10.1111 / j.1349-7006.2006.00170.x. PMID  16630118.
  13. ^ Лю X, Эриксон Р.Л. (май 2003 г.). «Истощение поло-подобной киназы (Plk) 1 вызывает апоптоз в раковых клетках». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 100 (10): 5789–94. Bibcode:2003ПНАС..100.5789Л. Дои:10.1073 / pnas.1031523100. ЧВК  156279. PMID  12732729.
  14. ^ Шмит Т.Л., Ахмад Н. (июль 2007 г.). «Регулирование митоза с помощью митотических киназ: новые возможности для лечения рака». Молекулярная терапия рака. 6 (7): 1920–31. Дои:10.1158 / 1535-7163.mct-06-0781. PMID  17620424.
  15. ^ а б Рудольф Д., Стигмайер М., Хоффманн М., Грауэрт М., Баум А., Квант Дж. И др. (Май 2009 г.). «BI 6727, ингибитор поло-подобной киназы с улучшенным фармакокинетическим профилем и широкой противоопухолевой активностью». Клинические исследования рака. 15 (9): 3094–102. Дои:10.1158 / 1078-0432.ccr-08-2445. PMID  19383823.
  16. ^ а б Gil T, Schoffski P, Awada A, Dumez H, Bartholomeus S, Selleslach J, et al. (Май 2010 г.). «Окончательный анализ фазы I исследования однократного повышения дозы нового ингибитора поло-подобной киназы 1 BI 6727 у пациентов с запущенными солидными опухолями». Журнал клинической онкологии. 20 (28, 15_suppl): 3061. Дои:10.1200 / jco.2010.28.15_suppl.3061.
  17. ^ Ошибка G, Schlenk RF, Müller-Tidow C, Lübbert M, Krämer A, Fleischer F и др. (Ноябрь 2010 г.). "Исследование фазы I / II BI 6727 (воласертиб), внутривенного ингибитора поло-подобной киназы-1 (Plk1), у пациентов с острым миелоидным лейкозом (ОМЛ): результаты определения дозы для BI 6727 в сочетании с низкими дозами цитарабин ". Кровь. 116 (21): Аннотация 3316. Дои:10.1182 / blood.V116.21.3316.3316.
  18. ^ "Clinical Trials.gov Поиск: Volasertib". ClinicalTrials.gov. 2011.
  19. ^ Номер клинического исследования NCT01721876 на «Воласертиб в комбинации с низкими дозами цитарабина у пациентов в возрасте 65 лет и старше с ранее не леченным острым миелоидным лейкозом, которые не подходят для индукционной терапии с интенсивной ремиссией (POLO-AML-2)» ClinicalTrials.gov