В. Кларк Стилл - W. Clark Still

В. Кларк Стилл
Родившийся1946
Огаста, Джорджия, Соединенные Штаты
НациональностьСоединенные Штаты
Альма-матерУниверситет Эмори
Известенорганический синтез
макроциклический стереоконтроль
вычислительная химия
флэш-хроматография
комбинаторная химия
НаградыПремия Алана Т. Уотермана (1981)
Премия ученого Артура Коупа (1988)
Научная карьера
ПоляОрганическая химия
УчрежденияУниверситет ВандербильтаКолумбийский университет
ДокторантДэвид Голдсмит

В. Кларк Стилл (1946 г.р.) - американец химик-органик. Как выдающийся профессор Колумбийского университета Кларк Стилл внес значительный вклад в область органической химии, особенно в области синтеза природных продуктов, разработки реакций, конформационного анализа и т. Д. макроциклический стереоконтроль, вычислительная химия. Стилл и его коллеги также разработали технику очистки, известную как колоночная флэш-хроматография который широко используется для очистки органических соединений.[1]

Основные вклады

Полный синтез

Перипланон B

В 1979 году Стилл сообщил о первом полном синтезе перипланон B, мощный половой феромон американского таракана.[2] Хотя структурная связь этого соединения была установлена ​​спектроскопически, синтез Стилла подтвердил относительные стереохимические отношения, присутствующие в этом натуральном продукте.[3] Ключевым этапом этого синтеза является использование анионного окси-копе перегруппировка с образованием макроциклического 10-членного кольца, обнаруженного в перипланоне B. В этом превращении исходный третичный спирт обрабатывали гидридом калия и 18-крон-6 при повышенной температуре, чтобы вызвать перегруппировку, и полученный енолят улавливали хлортриметилсиланом с образованием макроциклического силиленольного эфира в виде единственного диастереомера. Затем это промежуточное соединение было преобразовано в ключевой еноновый субстрат в течение пяти стадий, включая Руботтовое окисление, TBS-защита вторичного спирта и образование экзоциклического алкена через селеноксидные перегруппировки.


Еще periplanone.tif

Эти превращения подготовили почву для введения обеих эпоксидных групп, которые были сформированы с высокими уровнями диастереоселективности на основе принципов макроциклический стереоконтроль. Первый эпоксид вводили путем нуклеофильного эпоксидирования енона с использованием гидрида калия и трет-бутилгидропероксида; это привело к образованию смеси диастереомерных эпоксидов 4: 1, в пользу желаемого изомера, атака которого происходила с периферической стороны енона. На этом этапе кетон был преобразован во вторую эпоксидную группу с использованием Реакция Джонсона-Кори-Чайковского; примечательно, что продукт образовался в виде единственного диастереомера, опять же из-за начальной периферической атаки нуклеофила диметилсульфонийметилида на кетон. Последующее удаление защитной группы TBS и Окисление Саретта образовавшегося вторичного спирта завершил полный синтез рацемического перипланона B.

Моненсин

В 1980 году Стилл и его коллеги сообщили о полном синтезе моненсин, сложный полиэфирный натуральный продукт, который действует как ионофор.[4][5] Одним из ключевых шагов на этом пути является объединение двух продвинутых фрагментов на поздней стадии через межмолекулярное соединение. альдольная реакция. В этой реакции низкотемпературное депротонирование метилкетона с диизопропиламид лития образовывал кинетический енолят, который затем подвергался трансметаллированию при добавлении бромида магния. Последующее добавление альдегидного компонента инициировало диастереоселективную альдольную реакцию с образованием желаемого бета-гидроксикетона с выходом 75% в виде смеси диастереомеров 3: 1. Примечательно, что этот пример ациклического стереоконтроля согласуется с Крам-Фелкин-Ань модель присоединения нуклеофилов к альдегиду, несущему существующий стереоцентр в альфа-положении.


Еще monensin.tif


Объединив эти два сложных фрагмента, Стилл смог завершить синтез монензина за три дополнительных этапа. Во-первых, гидрогенолиз бензильной группы дает свободный первичный спирт в стандартных условиях. Затем отщепление защитных групп триэтилсилила (TES) достигалось в присутствии пара-толуолсульфоновая кислота; образовавшиеся свободные вторичные спирты затем вовлекали кетон в реакцию самопроизвольной циклизации с образованием термодинамической спирокетальной связи. Наконец, гидролиз метилового эфира в основных условиях дал натриевую соль монензина, завершив синтез этого сложного природного продукта.

Разработка метода

Перегруппировка Виттига-Стилла

В 2,3-перегруппировка Виттига представляет собой полезную реакцию образования углерод-углеродной связи, которая превращает аллиловый эфир в гомоаллиловый спирт. Однако существенным ограничением этой реакции является сложность образования алкоксизамещенного карбаниона, который инициирует 2,3-сигматропная перегруппировка. Традиционно для этого требовалось использование сильного основания и присутствие стабилизирующей группы для депротонирования эфирного субстрата. В 1978 году Стилл резко расширил рамки перегруппировки 2,3-Виттига, введя оловоорганическое вещество -замещенный эфир в качестве предшественника алкоксизамещенного карбаниона.[6] В этой процедуре трансметаллирование оловоорганической группы может быть достигнуто хемоселективно при низкой температуре с использованием н-бутиллитий с образованием альфа-литиированного эфира, который подвергается желаемой 2,3-сигматропной перегруппировке. Этот вариант традиционной реакции 2,3-Виттига известен как Перегруппировка Виттига-Стилла.


Still-wittig.tif


Применение перегруппировки Виттига-Стилла в контексте синтеза натуральных продуктов можно увидеть в официальном синтезе Ювенильного гормона Cecropia в 1979 году.[7] Оловоорганический замещенный эфир, который служит субстратом для перегруппировки, легко получить бис-алкилированием соответствующего диола йодметилтрибутилоловом. Обработка этого соединения двумя эквивалентами п-бутиллитий при низкой температуре приводит к трансметаллированию, инициируя двойную 2,3-сигматропную перегруппировку с образованием бис-гомоаллилового спирта с выходом 79%. Примечательно, что эта перегруппировка очень стереоселективна в отношении геометрии тризамещенных олефинов, давая исключительно (Z,Z) -изомер.


Тем не менее Wittig.tif

Алкенация Стилла-Дженнари

В Реакция Хорнера-Уодсворта-Эммонса представляет собой широко используемую реакцию олефинирования, в которой карбанион, стабилизированный фосфонатом, реагирует с альдегидом или кетоном с образованием алкена. В стандартной реакции HWE сложный эфир фосфоновой кислоты содержит заместители алкокси (обычно метокси или этокси), что дает E-алкен как основной продукт. В 1983 году Стилл и Дженнари сообщили, что простая замена более электроноакцепторных 2,2,2-трифторэтоксигрупп на фосфонатном компоненте изменяет стереоселективность, давая преимущественно Z-алкены.[8] Было также установлено, что использование некоординирующего противоиона имеет решающее значение для высоких уровней Z-селективность; обычно это достигается за счет использования основания с противоионом калия в присутствии 18-крон-6. В совокупности этот протокол известен как модификация Стилла-Дженнари реакции Хорнера-Уодсворта-Эммонса или, альтернативно, как Олефинирование Стилла-Дженнари.

Еще gennari.tif


Хотя механизм этой реакции полностью не выяснен, предполагается, что использование электронодефицитного фосфоната ускоряет выведение оксафосфатанового промежуточного соединения. Это делает первоначальное добавление стабилизированного фосфонатом карбаниона к альдегиду эффективно необратимым, что приводит к Z-селективность по аналогии со стандартной реакцией Виттига.[9]

Флэш-хроматография на колонке

В 1978 году Стилл с соавторами опубликовали очень влиятельную статью, в которой описывался метод очистки, известный как колоночная флэш-хроматография.[1] До этого отчета колоночная хроматография с использованием силикагель как стационарная фаза уже зарекомендовала себя как ценный метод разделения и очистки органических соединений. Однако элюирование растворителя только под действием силы тяжести часто было утомительным процессом, требующим нескольких часов и приводящим к плохому разделению из-за расширения полосы за счет диффузии. Нововведением Стилла было приложение давления к верхней части колонны для увеличения скорости элюирования растворителя. Это не только резко сократило время, необходимое для запуска колонки, но также позволило провести рутинное разделение соединений, имеющих Rж разница 0,10 или больше. После оптимизации этой процедуры Стилл составил таблицу, в которой коррелируют диаметр колонки, объем элюента, количество образца и типичный размер фракции, что дает полезное руководство по применению этого метода в лаборатории. Сегодня колоночная флэш-хроматография является одним из наиболее важных методов очистки органических соединений, особенно при работе в небольшом масштабе (<50 мг), где методы перекристаллизация и дистилляция непрактичны. Статья Стилла, описывающая колоночную флэш-хроматографию, остается его самой цитируемой публикацией и считается одной из самых часто загружаемых статей Журнал органической химии, несмотря на то, что он был опубликован более 35 лет назад.[10]

Вычислительная химия и макромодель

Помимо своего вклада в синтетическую органическую химию, Кларк Стилл был пионером в применении вычислительных методов к изучению органических соединений. Конформационный анализ была неотъемлемой частью исследования Стилла макроциклический стереоконтроль, и была общая потребность в быстром и надежном вычислительном методе для предсказания конформации органической молекулы с наименьшей энергией. Чтобы решить эту проблему, Стилл и его коллеги сообщили о простой Метод Монте-Карло для поиска конформационного пространства в 1989 г.[11] В этой процедуре внутренние координаты для органической молекулы варьировались случайным образом, и энергия конформации с наименьшей энергией определялась после минимизации структуры. После каждой итерации минимальная энергия сравнивалась со значениями, полученными ранее, для определения глобального минимума; Все еще называют этот общий процесс поиском по нескольким минимумам Монте-Карло.

Стремясь сделать молекулярное моделирование более доступным для практикующих химиков-органиков, Стилл разработал интегрированную программу Макромодель в 1986 году совместно с Колумбийским университетом. Доктор Уэйн Гуида, старший научный сотрудник группы Стилла в то время, описал разработку этого программного пакета следующим образом:[12]

Это было чрезвычайно захватывающее время для нас, поскольку у нас было финансирование от пяти фармацевтических компаний для фактического производства коммерческого продукта, который будет использоваться их химиками-компьютерщиками и их химиками-синтетиками, которые также могут быть заинтересованы в моделировании. Итак, программное обеспечение должно быть доступно как новичкам, так и экспертам, и действительно должно делать что-то полезное! Кларк работал вместе с остальными, и мы все очень усердно работали над тем, чтобы вычисления молекулярной механики, производимые нашим кодом, были достаточно точными, а пользовательский интерфейс был максимально интуитивно понятным.

— Доктор Уэйн Гуида

Одной особенно примечательной особенностью MacroModel было включение неявная сольватация модель, известная как GB / SA (обобщенная модель Борна, дополненная термином «площадь поверхности, доступная для гидрофобного растворителя»).[13] Модель GB / SA моделирует взаимодействие растворителя с органическими молекулами путем включения непрерывного поля растворителя вместо включения явных отдельных молекул растворителя в расчет. Тем не менее раскрыл полное описание MacroModel в Journal of Computing Chemistry в 1990 году,[14] и права на это программное обеспечение были позже приобретены Schrodinger, Inc. в 1998 году.[15]

Рекомендации

  1. ^ а б Тем не менее, У. Кларк; Kahn, M .; Митра, А. (1978). «Быстрая хроматографическая техника для препаративного разделения с умеренным разделением». J. Org. Chem. 43 (14): 2923–2925. CiteSeerX  10.1.1.476.6501. Дои:10.1021 / jo00408a041.
  2. ^ Тем не менее, В. Кларк (1979). «Перипланон-B. Полный синтез и структура полового возбудителя феромона американского таракана». Варенье. Chem. Soc. 101 (9): 2493–2495. Дои:10.1021 / ja00503a048.
  3. ^ Nicolaou, K.C .; Соренсен, Э.Дж. (1996). Классика в полном синтезе. Вайнхайм: ВЧ. стр.211 –220.
  4. ^ Тем не менее, W.C .; Collum, D.B; Макдональд, Дж. Х., III (1980). «Синтез полиэфирного антибиотика моненсина. 3. Связывание предшественников и превращение в моненсин». Варенье. Chem. Soc. 102 (6): 2120–2121. Дои:10.1021 / ja00526a075.
  5. ^ Nicolaou, K.C .; Соренсен, Э.Дж. (1996). Классика в полном синтезе. Вайнхайм: ВЧ. стр.227 –248.
  6. ^ Тем не менее, W.C .; Митра, А. (1978). «Высокостереоселективный синтез Z-тризамещенных олефинов посредством [2,3] -сигматропной перегруппировки. Предпочтение псевдоаксиально замещенного переходного состояния». Варенье. Chem. Soc. 100 (6): 1927–1928. Дои:10.1021 / ja00474a049.
  7. ^ Тем не менее, W.C .; Макдональд, Дж. Х., III; Collum, D .; Митра, А. (1979). «Высокостереоселективный синтез ювенильного гормона C18 Cecropia». Tetrahedron Lett. 20 (7): 593–594. Дои:10.1016 / S0040-4039 (01) 86010-X.
  8. ^ Тем не менее, W.C .; Дженнари, К. (1983). «Прямой синтез Z-ненасыщенных сложных эфиров. Полезная модификация олефинирования Хорнера-Эммонса». Tetrahedron Lett. 24 (41): 4405–4408. Дои:10.1016 / S0040-4039 (00) 85909-2.
  9. ^ Курти, Ласло; Чако, Барбара (2005). Стратегические применения названных реакций в органическом синтезе. Elsevier, Inc., стр. 214–215.
  10. ^ «Журнал органической химии: самые читаемые статьи». Американское химическое общество. Получено 26 мая 2014.
  11. ^ Тем не менее, W.C .; Chang, G .; Гуида, В. (1989). "Метод Монте-Карло внутренних координат для поиска конформационного пространства". Варенье. Chem. Soc. 111 (12): 4379–4386. Дои:10.1021 / ja00194a035.
  12. ^ "Новости химии Университета Южной Флориды, том 5, № 4, осень 2007 г." (PDF). Получено 27 мая 2014.
  13. ^ Тем не менее, W.C .; Tempczyk, A .; Hawley, R .; Хендриксон, Т. (1990). «Полуаналитическая обработка сольватации для молекулярной механики и динамики». Варенье. Chem. Soc. 112 (16): 6127–6129. Дои:10.1021 / ja00172a038.
  14. ^ Тем не менее, W.C .; Mohamadi, F .; Richards, N .; Guida, W .; Лискамп, Р .; Lipton, M .; Caufield, C .; Chang, G .; Хендриксон, Т. (1990). «Макромодель - интегрированная программная система для моделирования органических и биоорганических молекул с использованием молекулярной механики». J. Comput. Chem. 11 (4): 440–467. Дои:10.1002 / jcc.540110405.
  15. ^ «MacroModel - универсальная полнофункциональная программа для молекулярного моделирования». Schrodinger, Inc. Получено 27 мая 2014.