Акадезин - Acadesine
 | |
| Клинические данные | |
|---|---|
| Код УВД | |
| Идентификаторы | |
| |
| Количество CAS | |
| PubChem CID | |
| IUPHAR / BPS | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| КЕГГ | |
| ЧЭБИ | |
| ЧЭМБЛ | |
| Панель управления CompTox (EPA) | |
| ECHA InfoCard | 100.018.271  |
| Химические и физические данные | |
| Формула | C9ЧАС14N4О5 |
| Молярная масса | 258.234 г · моль−1 |
| 3D модель (JSmol ) | |
| |
| |
  (что это?) (проверять) | |
Акадезин (ГОСТИНИЦА ), также известный как 5-аминоимидазол-4-карбоксамид-1-β-D-рибофуранозид, AICA-рибозид, и AICAR, является АМФ-активированная протеинкиназа активатор[1] который используется для лечения острый лимфобластный лейкоз[2] и могут применяться при лечении других заболеваний, таких как сахарный диабет.[3]
Акадезин - это агент, регулирующий аденозин, разработанный PeriCor Therapeutics и лицензированный Schering-Plough в 2007 году для исследований III фазы. Препарат является потенциальным первым в своем классе средством для предотвращения реперфузионного повреждения в хирургии АКШ. Schering начала набор пациентов в исследования фазы III в мае 2009 года. Исследование было прекращено в конце 2010 года на основании промежуточного анализа бесполезности.[4]
Химия
Реакция 2-бромтрибензоила рибоза с диаминомалеонитрил приводит к замещению аномерного галогена одной из аминогрупп и образованию аминосахара в основном в виде β-аномер. Лечение этого продукта метилортоформиат в присутствии основания приводит к замене алкоксигрупп в ортоформиате соседними аминами, что приводит к образованию имидазол звенеть. Затем реакция с алкоксидом превращает нитрил, ближайший к сахару, в иминоэфир; то бензоил группы раскалываются в процессе. Перегруппировка Гофмана в присутствии бром и основание превращает иминоэфир в соответствующий первичный амин. Затем основной гидролиз преобразует оставшиеся нитрил для амид, предоставляя акадезин.[5]
Фармакология и использование допинга
Акадезин действует как АМФ-активированная протеинкиназа агонист.[6] Стимулирует поглощение глюкозы и увеличивает активность p38 митоген-активированные протеинкиназы α и β в ткани скелетных мышц,[7] а также подавление апоптоз за счет уменьшения производства активных кислородных соединений внутри клетки.[8]
В 2008 г. исследователи Институт Солка обнаружили, что вводимый мышам акадезин значительно улучшил их производительность в упражнениях на выносливость, по-видимому, за счет преобразования быстро сокращающихся мышечных волокон в более энергоэффективные, жиросжигающие и медленные. Также они посмотрели на администрацию GW 501516 (также называемый GW1516) в сочетании с акадезином. Для мышей, которые не тренировались, эта комбинация активировала 40% генов, которые активировались, когда мышам давали GW1516 и заставляли тренироваться. Этот результат привлек внимание к составу как возможному вспомогательному средству для повышения спортивной выносливости.[9] Один из ведущих исследователей этого исследования разработал анализ мочи для его выявления и сделал его доступным для Международный олимпийский комитет, а Всемирное антидопинговое агентство (ВАДА) с 2009 года добавило акадезин в список запрещенных.[10] В Британский медицинский журнал сообщила в 2009 году, что ВАДА обнаружило доказательства того, что акадезин использовался велосипедистами в 2009 Тур де Франс.[11]
Рекомендации
- ^ Фаверо CB, Манделл JW (сентябрь 2007 г.). «Фармакологический активатор AMP-активированной протеинкиназы (AMPK) вызывает звездчатость астроцитов». Исследование мозга. 1168: 1–10. Дои:10.1016 / j.brainres.2007.06.087. ЧВК 2000700. PMID 17706943.
- ^ Кронштейн Б.Н., Камен Б.А. (декабрь 2007 г.). «5-аминоимидазол-4-карбоксамид-1-бета-4-рибофуранозид (AICA-рибозид) в качестве целевого агента для лечения пациентов с острым лимфобластным лейкозом: есть ли мы и есть ли подводные камни?». Журнал детской гематологии / онкологии. 29 (12): 805–7. Дои:10.1097 / MPH.0b013e31815bbb83. PMID 18090925.
- ^ Cuthbertson DJ, Babraj JA, Mustard KJ, Towler MC, Green KA, Wackerhage H и др. (Август 2007 г.). «5-аминоимидазол-4-карбоксамид 1-бета-D-рибофуранозид резко стимулирует поглощение 2-дезоксиглюкозы скелетными мышцами у здоровых мужчин». Сахарный диабет. 56 (8): 2078–84. Дои:10.2337 / db06-1716. PMID 17513706.
- ^ «Новости исследований и разработок». Merck & Co., Inc. 30 июня 2010 г.
В третьем квартале 2010 года Компания прекратила внутреннюю программу клинических разработок акадезина, аденозин-регулирующего агента при ишемическом реперфузионном повреждении у пациентов, перенесших операцию шунтирования сердца. Компания Merck решила последовать рекомендации независимого совета по мониторингу безопасности данных («DSMB») прекратить регистрацию в испытании RED-CABG на основании проведенного DSMB анализа предварительно определенного промежуточного анализа бесполезности, который показал низкую вероятность проведения испытания. его первичная конечная точка эффективности.
- ^ Феррис Дж. П., Девадас Б., Хуанг СН, Рен В.Й. (1985). «Нуклеозиды из углеводных аддуктов диаминомалеонитрила. Новый синтез 5-амино-1 - (β.-D-рибофуранозил) имидазол-4-карбоксамида и 5-амино-1 - (β.-D-рибопиранозил) имидазол- 4-карбоксамид ». Журнал органической химии. 50 (6): 747–754. Дои:10.1021 / jo00206a004.
- ^ Кортон Дж. М., Гиллеспи Дж. Г., Хоули С. А., Харди Д. Г. (апрель 1995 г.). «5-аминоимидазол-4-карбоксамид рибонуклеозид. Специфический метод активации AMP-активированной протеинкиназы в интактных клетках?». Европейский журнал биохимии. 229 (2): 558–65. Дои:10.1111 / j.1432-1033.1995.0558k.x. PMID 7744080.
- ^ Лемье К., Конрад Д., Клип А., Маретт А. (сентябрь 2003 г.). «Активатор AMP-активированной протеинкиназы AICAR не вызывает транслокацию GLUT4 в поперечные канальцы, но стимулирует захват глюкозы и митоген-активируемые протеинкиназы p38 альфа и бета в скелетных мышцах». Журнал FASEB. 17 (12): 1658–65. Дои:10.1096 / fj.02-1125com. PMID 12958172. S2CID 84040744.
- ^ Ким Дж.Э., Ким Ю.В., Ли И.К., Ким Дж.Й., Кан Ю.Дж., Пак С.И. (март 2008 г.). «Активация AMP-активированной протеинкиназы 5-аминоимидазол-4-карбоксамид-1-бета-D-рибофуранозидом (AICAR) ингибирует апоптоз эндотелиальных клеток, индуцированный пальмитатом, посредством подавления активных форм кислорода». Журнал фармакологических наук. 106 (3): 394–403. Дои:10.1254 / jphs.FP0071857. PMID 18360094.
- ^ Наркар В.А., Доунс М., Ю.Р.Т., Эмблер Э., Ван YX, Банайо Э. и др. (Август 2008 г.). «Агонисты AMPK и PPARdelta являются миметиками упражнений». Клетка. 134 (3): 405–15. Дои:10.1016 / j.cell.2008.06.051. ЧВК 2706130. PMID 18674809.
- ^ Запрещенный список ВАДА 2009 В архиве 2009-02-03 на Wayback Machine
- ^ Бенкимун П. (октябрь 2009 г.). «Полиция обнаружила ряд наркотиков после траления мусорных баков, используемых велосипедистами Тур де Франс». BMJ. 339: b4201. Дои:10.1136 / bmj.b4201. PMID 19825964. S2CID 45264608.