Аристолоховая кислота - Aristolochic acid

Аристолоховая кислота I
Аристолоховая кислота.png
Молекула аристолоховой кислоты
Имена
Название ИЮПАК
8-Метокси-6-нитрофенантро [3,4-d] [1,3] диоксол-5-карбоновая кислота
Другие имена
Аристиновая кислота; Аристолохия желтая; Аристолоховая кислота А; Аристолочин; Аристолочин; Descresept; Тардолит; TR 1736
Идентификаторы
3D модель (JSmol )
ЧЭМБЛ
ChemSpider
ECHA InfoCard100.005.673 Отредактируйте это в Викиданных
КЕГГ
UNII
Свойства
C17ЧАС11NО7
Молярная масса341.275 г · моль−1
Внешностьжелтый порошок
Температура плавления От 260 до 265 ° C (от 500 до 509 ° F; от 533 до 538 K)
Слабо растворим
Опасности
NFPA 704 (огненный алмаз)
Если не указано иное, данные для материалов приведены в их стандартное состояние (при 25 ° C [77 ° F], 100 кПа).
проверятьY проверить (что проверятьY☒N ?)
Ссылки на инфобоксы

Аристолоховые кислоты (Английский: /əˌрɪsтəˈлoʊkɪk/) являются семьей канцерогенный, мутагенный, и нефротоксичный фитохимические вещества обычно встречается в цветущее растение семья Aristolochiaceae (масленицы). Аристолоховая кислота (АК) I является наиболее распространенной.[1] Семейство Aristolochiaceae включает в себя роды Аристолохия и Asarum (дикий имбирь), которые обычно используются в Китайская фитотерапия.[2][3] Хотя эти соединения широко связаны с проблемами почек, раком печени и уротелием, использование растений, содержащих АК, в медицинских целях имеет долгую историю. В FDA выпустил предупреждения относительно употребления добавок, содержащих AA.

История

Раннее медицинское использование

Растения полыни и содержащиеся в них аристолоховые кислоты были довольно распространены в древнегреческих и римских медицинских текстах, а к пятому веку до нашей эры стали использоваться в качестве травы.[4] Родовые черви появились в аюрведических текстах к 400 году нашей эры, а в китайских текстах позже, в пятом веке. В те древние времена его использовали для лечения заболеваний почек и мочевыводящих путей, а также от подагры, укусов змей и множества других заболеваний. Он также считался эффективным противозачаточным средством. Во многих из этих случаев родинки были лишь некоторыми из многих ингредиентов, используемых для создания мазей или бальзамов. В начале первого века в римских текстах аристолоховая кислота впервые упоминается как компонент часто принимаемых лекарств для лечения таких заболеваний, как астма, икота, спазмы, боли и изгнание послед.[4]

Открытие токсичности

Повреждение почек

Отравление аристолоховой кислотой было впервые диагностировано в клинике Брюсселя, Бельгия, когда случаи нефрит приводящие к быстрой почечной недостаточности наблюдались в группе женщин, которые принимали одну и ту же добавку для похудания, Аристолохия фанги, который содержал аристолохиевую кислоту.[5] Этот нефрит получил название «нефропатия китайских трав» (CHN) из-за происхождения добавки для похудания.[6] Подобное состояние, ранее известное как Балканская эндемическая нефропатия (BEN), впервые охарактеризованный в 1950-х годах в юго-восточной Европе, позже было обнаружено, что он также является результатом потребления аристолоховой кислоты (АК). BEN прогрессирует медленнее, чем нефрит, наблюдаемый при CHN, но, вероятно, вызван воздействием низкого уровня АА, возможно, из-за заражения семян пшеничной муки растением семейства китовых, Аристолохийский клематит.[7] CHN и BEN подпадают под действие того, что сейчас известно как нефропатия аристолохиевой кислотой, распространенный симптом отравления АА.[6]

Растение клематит аристолохия.
Аристолохийский клематит, растение, ответственное за балканскую эндемическую нефропатию

Рак печени

Исследование, опубликованное в Научная трансляционная медицина журнал в октябре 2017 года сообщил о высокой заболеваемости раком печени в Азии, особенно на Тайване, который несет «четко определенную мутационную сигнатуру» аристолоховой кислоты. Такая же связь была обнаружена во Вьетнаме и других странах Юго-Восточной Азии. Это сравнивалось с гораздо более низкими показателями в Европе и Северной Америке.[8]

Биосинтез

Растительный препарат, известный как аристолоховая кислота, содержит смесь многочисленных структурно родственных нитрофенантренкарбоновых кислот, обычно состоящих из двух основных соединений: аристолоховая кислота I (AA-I) и аристолоховая кислота II (AA-II). Биосинтез этих соединений представляет значительный интерес в значительной степени из-за включения в их структуры как арилкарбоновой кислоты, так и арилнитро-функциональности (редко встречающейся в природных продуктах), что предполагает очевидную биогенетическую связь с хорошо известным апорфином. алкалоиды.[9] Кроме того, эта ассоциация, таким образом, предполагает биосинтетическую связь с норлауданозолином (тетрагидропапаверолин ) или связанные бензилизохинолин прекурсоры, которые, в свою очередь, происходят из тирозин (2).[10] Исследования кормления (Аристолохия сифо) независимо используя однозначно 14C-меченые соединения [3-14C] -тирозин, [2-14C] -дофамин и [2-14C] -дигидроксифенилаланин привел к выделению [14C] -AA-I в каждом случае, что свидетельствует о том, что апорфиновый алкалоид стефанин (11) может быть предшественником AA-I, поскольку тирозин, L-DOPA (3) и дофамин (4) были известными предшественниками норлауданозолина: тирозин ( 2) метаболизируется до L-ДОПА (3) который преобразуется в дофамин (4) метаболизируется в 3,4-дигидроксифенилацетальдегид (ДОПАЛ); циклизация этих двух соединений приводит к образованию норлауданозолин ) через Пикте-Шпенглер подобно конденсации, катализируемой норлауданозолинсинтетазой.[11][12]

Последующие исследования кормления, в которых использовались (±) - [4‑14C] -норлауданозолин также приводил к образованию 14C-меченый-AAI, что также предполагает, что норлауданозолин и стефанин (11) могут иметь промежуточное звено в биосинтезе AA-I. Исследования деградации изолированных 14C-меченный AA-I продемонстрировал, что атом углерода в положении C4 кольца бензилтетрагидроизохинолина норлауданозолина включен исключительно в фрагмент карбоновой кислоты AAI. Когда это исследование было повторено, но с использованием [4‑14C] -тетрагидропапаверин, меченый AAI не выделен; это наблюдение установило, что для биосинтеза AA-I из норлауданозолина необходима окислительная реакция фенола, что дополнительно подтверждает промежуточность промежуточных соединений апорфина.[13] Результаты эксперимента по кормлению (А. сифо) с (±) - [3‑14C, 15N] -тирозин с последующей деградацией выделенного дважды меченого AA-I подтвердил, что нитрогруппа AA-I происходит от аминогруппы тирозина.[10]

Подтверждение участия апорфиновых промежуточных продуктов в биогенетическом пути от норлауданозолина до AA-I было получено примерно два десятилетия спустя в ходе серии исследований питания (Аристолохия прицветниковая) с использованием нескольких меченых гипотетических предшественников бензилтетрагидроизохинолина и апорфина.[14] Эксперименты по кормлению с (±) - [5 ’, 8‑3ЧАС2; 6-метокси‑14C] -нориенталин привел к выделению дважды меченого AA-I. Отщепление метилендиоксигруппы с улавливанием образовавшейся 14Формальдегид с меткой C подтвердил, что эта функциональность была образована из о‑ Метоксифенольный сегмент тетрагидроизохинолинового кольца норориенталина. (±) - [5 ’, 8‑3ЧАС2] ‑Orientaline также был включен в AA-I. Эти наблюдения предполагали, что апорфин-престефанин (10) будет обязательным промежуточным звеном в биосинтезе, который будет включать промежуточное взаимодействие проапорфинов ориенталинона (8) и ориенталинола (9) через известную внутримолекулярную последовательность диенон-диенол-фенол для преобразования бензилтетрагидроизохинолины в апорфины.[15] Предполагается потенциальная роль CYP80G2, цитохрома P450, который, как было продемонстрировано, катализирует внутримолекулярное C-C фенольное связывание нескольких бензилтетрагидроизохинолинов в этом превращении ориенталина (7) в престефанин (10).[16] (±)‑[арил‑3H] -Prestephanine был включен в AA-I, подтверждая его промежуточную роль в биосинтезе; а также (±) - [арил‑3H] ‑ стефанин был включен в AA-I.[14] Это окончательное превращение, то есть стефанина (11) в AA-I (12), включает необычное окислительное расщепление B-кольца структуры апорфина с образованием нитрозамещенной фенантренкарбоновой кислоты. Следовательно, взятые вместе эти эксперименты подтверждают последовательность, изложенную для биосинтеза аристолоховой кислоты I из норлауданозолина.


Биосинтетический путь аристолоховой кислоты

Симптомы и диагностика

Воздействие аристолоховой кислоты связано с высокой частотой уроэпителиальный туморогенез,[17] и связан с уротелиальным раком.[18][19] Поскольку аристолоховая кислота является мутагеном, со временем она наносит вред. Пациентам часто впервые ставят диагноз аристолоховая кислота. нефропатия (AAN), которая представляет собой быстро прогрессирующую нефропатию и подвергает их риску почечной недостаточности и уротелиального рака. Однако уротелиальный рак наблюдается только спустя долгое время после употребления. Одно исследование показало, что в среднем выявляемый рак развивается через десять лет после начала ежедневного употребления аристолоховой кислоты.[6]

Пациента с подозрением на наличие ААН можно подтвердить с помощью фитохимического анализа потребляемых растительных продуктов и обнаружения аристолактама. Аддукты ДНК в почечных клетках. (Аристолоховая кислота метаболизируется в аристолактам.) Кроме того, мутировавшие белки при раке почек в результате трансверсия из А:Т спаривание с T: A характерно для мутаций, вызванных аристолоховой кислотой. В некоторых случаях раннее обнаружение, приводящее к прекращению употребления продукта аристолохии, может привести к обратному повреждению почек.[7][20]

Фармакология

Всасывание, распределение, метаболизм и выведение

При пероральном приеме аристолоховая кислота I всасывается через желудочно-кишечный тракт в кровоток.[7] Он распространяется по всему телу через кровоток.[7]

Аристолактам I имеет R1 = R2 = H, R3 = OMe; известны несколько других родственных натуральных продуктов с R-группами H, OH или OMe.

Аристолоховые кислоты метаболизируются путем окисления и восстановления, или метаболизм I фазы. При восстановлении аристолоховой кислоты I образуется аристолактам I.[21] который наблюдался в моче. Дальнейший процессинг аристолактама I путем O-деметилирования приводит к аристолактаму Ia, первичному метаболиту.[7][22] Кроме того, нитровосстановление приводит к образованию иона N-ацилнитрении, который может образовывать аддукты оснований ДНК, что придает аристолоховой кислоте I ее мутагенные свойства.[6][7][22]

Аддукты аристолактама I, связанные с ДНК, чрезвычайно стабильны; они были обнаружены в образцах биопсии пациентов, взятых через 20 лет после воздействия растений, содержащих аристолоховую кислоту.[23]

Выведение аристолоховых кислот и их метаболитов с мочой.[7]

Механизм действия

Точный механизм действия аристолоховой кислоты не известен, особенно в отношении нефропатии. Считается, что канцерогенные эффекты аристолоховой кислоты являются результатом мутации ген-супрессор опухоли TP53, который, по-видимому, уникален для канцерогенеза, связанного с аристолоховой кислотой.[20] Нефропатия, вызванная потреблением аристолоховой кислоты, механически не изучена, но аддукты ДНК, характерные для мутаций, вызванных аристолоховой кислотой, обнаруживаются в почках пациентов с AAN, что указывает на то, что они могут играть определенную роль.[20]

Регулирование

В апреле 2001 г. Управление по контролю за продуктами и лекарствами выпустила предупреждение о вреде для здоровья потребителей о запрещении употребления растительных продуктов, продаваемых как "традиционные лекарства »или в качестве ингредиентов пищевых добавок, содержащих аристолохиевую кислоту.[24] Агентство предупредило, что потребление продуктов, содержащих аристолоховую кислоту, было связано с «необратимым повреждением почек, иногда приводящим к почечной недостаточности, что потребовало диализа почек или трансплантации почки. Кроме того, у некоторых пациентов развились определенные типы рака, чаще всего возникающие в мочеиспускательный канал."[24]

В августе 2013 года два исследования выявили мутационную сигнатуру аристолоховой кислоты у пациентов с раком верхних мочевых путей из Тайваня.[25][26] Канцерогенный эффект является наиболее сильным из обнаруженных до сих пор, он превышает количество мутаций при раке легких, вызванном курением, и меланоме, подвергшейся воздействию УФ-излучения. Воздействие аристолоховой кислоты также может вызывать определенные типы рака печени.[25]

Смотрите также

использованная литература

  1. ^ Ву, Тянь-Шунг; и другие. (2005). «Химические составляющие и фармакология Аристолохия виды ". В Рахмане, Атта-ур (ред.). Исследования в области химии натуральных продуктов: биоактивные натуральные продукты (часть L). Gulf Professional Publishing. п. 863. ISBN  978-0-444-52171-2.
  2. ^ Генрих М., Чан Дж., Ванке С., Нейнхейс К., Симмондс М.С. (август 2009 г.). «Местное использование видов Aristolochia и содержание нефротоксической аристолоховой кислоты 1 и 2 - глобальная оценка, основанная на библиографических источниках». J Этнофармакол. 125 (1): 108–44. Дои:10.1016 / j.jep.2009.05.028. PMID  19505558.
  3. ^ Нолин, Томас Д. и Химмельфарб, Джонатан (2010). «Механизмы лекарственной нефротоксичности». В Утрехте, Джек (ред.). Побочные реакции на лекарства. Springer. п. 123. ISBN  978-3-642-00662-3.
  4. ^ а б Скарборо, Джон (2011). «Древнее лекарственное использование аристолохии: традиция и токсичность самородка». Аптека в истории. 53 (1): 3–21. PMID  22702021. Получено 3 мая 2015.
  5. ^ Шоу, Д. (декабрь 2010 г.). «Токсикологические риски китайских трав». Planta Medica. 76 (17): 2012–8. Дои:10.1055 / с-0030-1250533. PMID  21077025.
  6. ^ а б c d Арльт, Фолькер; Стиборова, Мари; Шмайзер, Хайнц (2002). «Аристолоховая кислота как вероятная опасность рака для человека в лечебных травах: обзор». Мутагенез. 17 (4): 265–277. Дои:10.1093 / mutage / 17.4.265. PMID  12110620.
  7. ^ а б c d е ж г Лунн, Рут; Jameson, C.W .; Янке, Глория (2 сентября 2008 г.). «Отчет по справочному документу о канцерогенных веществах для аристолоховой кислоты» (PDF). Национальная токсикологическая программа. Получено 3 мая 2015.
  8. ^ «По всей Азии рак печени связан с лекарственными травами - исследование». Свободная пресса Гонконга. 19 октября 2017 г.. Получено 20 октября 2017.
  9. ^ Spenser, I.D .; Тивари, Х. П. (1966). «Биосинтез аристолоховой кислоты». Химические коммуникации. Королевское химическое общество (2): 55–56. Дои:10.1039 / c19660000055.
  10. ^ а б Comer, F .; Tiwari, H.P .; Спенсер, И. (1969), «Биосинтез аристолоховой кислоты», Канадский химический журнал, 47 (3): 481–487, Дои:10.1139 / v69-070
  11. ^ Рюффер, Мартина; Эль-Шаги, Ханнемари; Нагакура, Наотака; Зенк, Мейнхарт Х. (1981). «(S) -норлауданозолинсинтаза: первый фермент в пути биосинтеза бензилизохинолина». Письма FEBS. 129: 5–9. Дои:10.1016/0014-5793(81)80742-9. S2CID  13456773.
  12. ^ Гувер, Ларри К .; Му-янг, Мюррей; Легге, Раймонд Л. (1991), "Биотрансформация дофамина в норлауданозолин с помощью Aspergillus niger", Биотехнологии и биоинженерия, 38 (9): 1029–1033, Дои:10.1002 / бит. 260380911, PMID  18600867, S2CID  27365169
  13. ^ Schutte, H.R .; Орбан, У .; Мотес, К. (1967). «Биосинтез аристолоховой кислоты». Европейский журнал биохимии. 1 (1): 70–72. Дои:10.1111 / j.1432-1033.1967.tb00045.x. PMID  6059349.
  14. ^ а б Шарма, Видур; Джайн, Судха; Bhakuni, Dewan S .; Капил, Рандхир С. (1982), "Биосинтез аристолоховой кислоты", Журнал химического общества, Perkin Transactions 1, 1: 1153–1155, Дои:10.1039 / п19820001153
  15. ^ Battersby, A. R .; Brown, R.T .; Clements, J. H .; Иверач, Г. (1965). «О биосинтезе изотебаина». Химические коммуникации. Королевское химическое общество: 230–232.
  16. ^ Икэдзава, Нобухиро; Иваса, Кинуко; Сато, Фумихико (2008). «Молекулярное клонирование и характеристика CYP80G2, цитохрома P450, который катализирует внутримолекулярное C-C фенольное связывание (S) -ретикулина в биосинтезе магнофлорина, из культивированных клеток Coptis japonica». Журнал биологической химии. 283 (14): 8810–8821. Дои:10.1074 / jbc.M705082200. PMID  18230623.
  17. ^ Ронко, Клаудио; и др., ред. (2008). Нефрология интенсивной терапии. Elsevier Health Sciences. п. 1699. ISBN  978-1-4160-4252-5.
  18. ^ Chen CH, Dickman KG, Moriya M, Zavadil J, Sidorenko VS, Edwards KL, Gnatenko DV, Wu L, Turesky RJ, Wu XR, Pu YS, Grollman AP (май 2012 г.). «Уротелиальный рак, связанный с аристолоховой кислотой, на Тайване». Proc. Natl. Акад. Sci. СОЕДИНЕННЫЕ ШТАТЫ АМЕРИКИ. 109 (21): 8241–6. Дои:10.1073 / pnas.1119920109. ЧВК  3361449. PMID  22493262.
  19. ^ Lai, M.-N .; Wang, S.-M .; Chen, P.-C .; Chen, Y.-Y .; Ван, Ж.-Д. (2009). «Популяционное исследование« случай-контроль »китайских травяных продуктов, содержащих аристолоховую кислоту и риск рака мочевыводящих путей». Журнал JNCI Национального института рака. 102 (3): 179–186. Дои:10.1093 / jnci / djp467. ЧВК  2815723. PMID  20026811.
  20. ^ а б c Гёкмен, М. Рефик; Cosyns, Жан-Пьер; Arlt, Volker M .; Стиборова, Мари; Филлипс, Дэвид Х .; Schmeiser, Heinz H .; Simmonds, Monique S.J .; Повар, Теренс; Ванхервегем, Жан-Луи; Nortier, Joe¨lle L .; Лорд, Грэм М. (2013). «Эпидемиология, диагностика и лечение нефропатии аристолоховой кислоты: обзорный обзор» (PDF). Анналы внутренней медицины. 158 (6): 469–477. Дои:10.7326/0003-4819-158-6-201303190-00006. PMID  23552405. S2CID  8007069. Получено 3 мая 2015.
  21. ^ Михл, Йоханна; Ingrouille, Martin J .; Simmonds, Monique S.J .; Генрих, Майкл (2014). «Встречающиеся в природе аналоги аристолоховой кислоты и их токсичность». Отчеты о натуральных продуктах. 31 (5): 676–93. Дои:10.1039 / c3np70114j. PMID  24691743.
  22. ^ а б «Растения, содержащие аристолоховую кислоту» (PDF). Монографии МАИР-100А: 347–361. Получено 3 мая 2015.
  23. ^ Шмайзер; Нортье; Сингх; да Коста; Sennesaei; Кассуто-Вигье; Амброзетти; Рорив; Поздзик; Филлипс; Стиборова; Арльт (2014). «Исключительно долгое сохранение аддуктов ДНК, образованных канцерогенной аристолоховой кислотой I, в почечной ткани пациентов с нефропатией аристолоховой кислоты». Международный журнал рака. 135 (2): 502–507. Дои:10.1002 / ijc.28681. PMID  24921086. S2CID  28784835.
  24. ^ а б FDA предупреждает потребителей о прекращении использования растительных продуктов, содержащих аристолоховую кислоту. 11 апреля 2001 г.
  25. ^ а б Poon, S. L .; Pang, S.-T .; McPherson, J. R .; Yu, W .; Хуанг, К. К .; Guan, P .; Weng, W.-H .; Siew, E. Y .; Лю, Ю. (2013). «Полногеномные мутационные сигнатуры аристолоховой кислоты и ее применение в качестве инструмента скрининга». Научная трансляционная медицина. 5 (197): 197ra101. Дои:10.1126 / scitranslmed.3006086. PMID  23926199. S2CID  25923013.
  26. ^ Hoang, M. L .; Chen, C.-H .; Сидоренко, В. С .; He, J .; Дикман, К. Г .; Yun, B.H .; Мория, М .; Niknafs, N .; Дувиль, К. (2013). «Мутационная сигнатура воздействия аристолоховой кислоты, выявленная секвенированием всего экзома». Научная трансляционная медицина. 5 (197): 197ra102. Дои:10.1126 / scitranslmed.3006200. ЧВК  3973132. PMID  23926200.

дальнейшее чтение

внешние ссылки