Боррелидин - Borrelidin

Боррелидин
Borrelidin.svg
Идентификаторы
Количество CAS
PubChem CID
ECHA InfoCard100.242.694 Отредактируйте это в Викиданных
Химические и физические данные
ФормулаC28ЧАС43NО6
Молярная масса489.653 г · моль−1
3D модель (JSmol )

Боррелидин 18-членный поликетид макролид полученный из нескольких Streptomyces разновидность. Впервые обнаружен в 1949 г. Streptomyces rochei,[1] Боррелидин проявляет антибактериальную активность, действуя как ингибитор треонил-тРНК синтетаза и имеет нитрил фрагмент, уникальная функциональность в натуральные продукты.[2],[3] Боррелидин также обладает мощным ангиогенез торможение, которое было показано на крысе аорта матричная модель.[4] Другие исследования были проведены, чтобы показать, что низкие концентрации боррелидина могут подавлять рост и вызывать апоптоз в злокачественных острый лимфобластный лейкоз клетки.[5] Также была показана противомалярийная активность борредлидина. in vitro и in vivo.[6]

Биосинтез

Основная структура боррелидина биосинтезируется по типу I поликетидсинтаза (ПКС), за которыми последовали модификации пост-ПКС. Шесть генов (борA1 в борA6) кодируют PKS типа I, состоящий из области загрузки и шести расширяемых модулей, вместо ожидаемых восьми.[7] Каждый модуль расширения состоит из кетосинтаза (KS) конденсация блока расширения, либо малонил-КоА или же метилмалонил-КоА, который загружается ацилтрансфераза (AT) на растущий поликетид, который затем может быть модифицирован другими ферментами. Адаптирующие ферменты PKS типа I, которые могут участвовать в каждом модуле, - это кеторедуктаза (KR), дегидратаза (DH) и еноилредуктаза (ER). После того, как поликетид прошел через все удлинения цепи, он может быть высвобожден посредством циклизации посредством тиоэстераза (TE).

Предлагаемый путь биосинтеза боррелидина: АТ, ацилтрансфераза; АСР, белок-носитель ацила; KS, кетосинтаза; KR, кеторедуктаза; DH, дегидратаза; ER, еноилредуктаза; TE, тиоэстераза

Начиная с циклопентан карбоновая кислота стартер, который загружается на белок-носитель ацила ACP в BorA1, поликетидном промежуточном соединении, связанном с ACP через тиоэфирную связь, претерпевает ряд модулей расширения.[7] BorA2 имеет один модуль расширения, который загружает малонил-КоА и имеет кеторедуктазу для восстановления β-карбонила до гидроксильной группы.[7] Далее, BorA3, состоящий из модулей 2 и 3, которые загружают малонил-КоА и метилмалонил-КоА, соответственно, содержит ферменты кеторедуктазы и дегидратазы.[7] BorA4 имеет только один модуль расширения, загружающий метилмалонил-КоА и имеющий кеторедуктазу в качестве адаптирующего фермента.[7] Следующие три удлинения цепи катализируются BorA5, что осуществляется посредством трех итерационных раундов удлинения и конденсации с метилмалонил-КоА, из которых поликетидные промежуточные соединения претерпевают модификации с помощью KR, DH и ER.[7],[8] Наконец, BorA6 загружает малонил-КоА, модифицирует промежуточный поликетид с помощью фермента кеторедуктазы и завершает цикл PKS с помощью тиоэстеразы, которая высвобождает поликетид с образованием пре-боррелидина.[7]

Образование нитрильного фрагмента боррелидина осуществляется пост-ПКС модификациями из продуктов генов BorI, BorJ и BorK.[9] Продукт гена BorI, a цитохром 450 гидроксилаза катализирует окисление метильной группы C12 в аллиловый спирт, который может подвергаться дальнейшему окислению продуктами гена BorI или BorK, оксидоредуктаза с образованием промежуточного формила.[9] Продукт гена BorJ, PMP-зависимый трансаминаза, затем вводит амин в поликетид, образуя промежуточный боррелидин B.[7] Затем BorI катализирует превращение амина в N, N-дигидроксильные частицы и дегидратацию с образованием боррелидина через промежуточный альдоксим.[9]

Рекомендации

  1. ^ Бергер Дж, Ямпольский Л.М., Голдберг М.В. (июль 1949 г.). «Боррелидин, новый антибиотик с антиборрелийной активностью и улучшающими пенициллин свойствами». Архивы биохимии. 22 (3): 476–8. PMID  18134558.
  2. ^ Hütter R, Poralla K, Zachau HG, Zähner H (март 1966 г.). «[Продукты метаболизма микроорганизмов. 5л. О механизме действия боррелидина - ингибирование включения треонина в мРНК]». Biochemische Zeitschrift. 344 (2): 190–6. PMID  4860826.
  3. ^ Паец В., Насс Г. (июнь 1973 г.). «Биохимическая и иммунологическая характеристика треонил-тРНК синтетазы двух боррелидин-устойчивых мутантов Escherichia coli K12». Европейский журнал биохимии. 35 (2): 331–7. Дои:10.1111 / j.1432-1033.1973.tb02843.x. PMID  4577856.
  4. ^ Вакабаяси Т., Кагеяма Р., Нарусэ Н., Цукахара Н., Фунахаши И., Кито К., Ватанабе И. (август 1997 г.). «Боррелидин является ингибитором ангиогенеза; нарушение ангиогенных капиллярных сосудов в модели культуры матрикса аорты крысы». Журнал антибиотиков. 50 (8): 671–6. Дои:10.7164 / антибиотики.50.671. PMID  9315080.
  5. ^ Хабиби Д., Оглофф Н., Джалили Р. Б., Йост А., Венг А. П., Гахари А., Онг Си Джей (август 2012 г.). «Боррелидин, низкомолекулярный нитрилсодержащий макролидный ингибитор треонил-тРНК-синтетазы, является мощным индуктором апоптоза при остром лимфобластном лейкозе». Новые исследуемые препараты. 30 (4): 1361–70. Дои:10.1007 / s10637-011-9700-y. PMID  21678129.
  6. ^ Азкарат И.Г., Марин-Гарсия П., Камачо Н., Перес-Бенавенте С., Пуйет А., Диез А., Рибас-де-Пуплана Л., Баутиста Дж. М. (июнь 2013 г.). "Понимание доклинического лечения малярии на стадии крови антибиотиком боррелидином". Британский журнал фармакологии. 169 (3): 645–58. Дои:10.1111 / bph.12156. ЧВК  3682711. PMID  23488671.
  7. ^ а б c d е ж грамм час Олано С., Уилкинсон Б., Санчес С., Мосс С.Дж., Шеридан Р., Математика В., Уэстон А.Дж., Брана А.Ф., Мартин С.Дж., Олийник М., Мендес С., Лидли П.Ф., Салас Дж.А. (январь 2004 г.). «Биосинтез ингибитора ангиогенеза боррелидина с помощью Streptomyces parvulus Tü4055: кластерный анализ и назначение функций». Химия и биология. 11 (1): 87–97. Дои:10.1016 / j.chembiol.2003.12.018. PMID  15112998.
  8. ^ Мосс С.Дж., Мартин С.Дж., Уилкинсон Б. (октябрь 2004 г.). «Потеря коллинеарности модульными поликетидсинтазами: механизм эволюции химического разнообразия». Отчеты о натуральных продуктах. 21 (5): 575–93. Дои:10.1039 / b315020h. PMID  15459756.
  9. ^ а б c Олано С., Мосс С.Дж., Брана А.Ф., Шеридан Р.М., Математика V, Уэстон А.Дж., Мендес С., Лидли П.Ф., Уилкинсон Б., Салас Дж. А. (июнь 2004 г.). «Биосинтез боррелидина ингибитора ангиогенеза Streptomyces parvulus Tü4055: понимание образования нитрила». Молекулярная микробиология. 52 (6): 1745–56. Дои:10.1111 / j.1365-2958.2004.04090.x. PMID  15186422.