Стволовые клетки рака груди - Breast cancer stem cell

Рак молочной железы является наиболее распространенным типом рака среди женщин во всем мире, только с этим типом рака связано почти 500 миллионов смертей.[1] Наиболее часто используемые методы лечения рака груди включают: хирургия, лучевая терапия и химиотерапия.[2] Однако у многих из этих пролеченных пациентов возникают рецидивы болезни и метастазы. Это агрессивное прогрессирование и рецидив заболевания объясняется наличием подмножества опухолевых клеток, известных как стволовые клетки рака груди (BCSC). Эти клетки обладают способностью к самообновлению и инициированию опухоли, что позволяет им быть драйверами метастазов и роста опухоли.[3] Микросреда, в которой находятся эти клетки, заполнена резидентными воспалительными клетками, которые обеспечивают необходимые сигнальные сигналы для самообновления и выживания, опосредованного BCSC.[4] Кроме того, производство цитокинов позволяет этим клеткам выходить из первичной опухоли и перемещаться по кровообращению в отдаленные органы, начиная процесс метастазирования.[5] Благодаря своей важной роли в развитии заболевания, BCSC представляют собой новую мишень для лечения опухоли в источнике метастазов.

Происхождение и характеристики

Раковые стволовые клетки в опухолях груди были впервые обнаружены в 2003 году.[6] Существуют разные теории происхождения этих клеток. Некоторые предположили, что нормальные клетки претерпевают мутации, которые приводят к их трансформации в BCSC,[7] в то время как другие считают, что эти клетки происходят из-за неправильного размещения соматических стволовых клеток de novo.[8]

Экспрессия ключевых поверхностных маркеров была использована для идентификации и выделения BCSC. Три ключевых белка считаются маркерами BCSC: CD44, CD24 и альдегиддегидрогеназа (ALDH).[9] CD44, поверхность клетки гликопротеин, играет решающую роль в адгезии, миграции и инвазии клеток рака груди.[10] В дополнение к его способности способствовать распространению и метастаз, взаимодействие этого белка с остеопонтином ускоряет прогрессирование опухоли.[11] ALDH, семейство ферментов, окисляющих внутриклеточные альдегиды и ретинол, способствует дифференцировке стволовых клеток.[12] Исследования показали, что BCSC положительны как для CD44, так и для ALDH, но отрицательны для CD24.[13]

Сигнальные пути и молекулы

Ниша опухоли, в которой находятся эти BCSC, поддерживает их рост и самообновление. Эта микросреда обеспечивает этим клеткам место физического закрепления, процесс, опосредованный молекулами адгезии, компонентами внеклеточного матрикса (ЕСМ) и факторами, секретируемыми стромальными клетками.[14] Например, взаимодействия между гиалуроновой кислотой (HA) и CD44 стимулируют активацию других путей, которые способствуют злокачественности опухоли, таких как Nanog, HER2 и NF-κβ.[15] Активация этих путей приводит к увеличению пролиферации, инвазии и миграции BCSC. В результате опухоли первичного рака груди быстро образуют метастазы в отдаленных местах. Как эпителиально-мезенхимальный переход (EMT), так и мезенхимальный-эпителиальный переход (MET) являются ключевыми компонентами, управляющими этим процессом метастазирования. Как и следовало ожидать, BCSC подвергаются обоим этим процессам, поскольку они покидают первичный очаг опухоли, попадают в кровоток и возвращаются в новый участок органа, чтобы инициировать рост опухоли. В ходе этого процесса происходит активация факторов роста, которые, в свою очередь, активируют и деактивируют мезенхимальные и эпителиальные факторы транскрипции.[16] Комбинация этих факторов обеспечивает сигналы, необходимые BCSC для выживания, роста и пролиферации.

Пути, которые играют ключевую роль в эмбриональном развитии и гомеостазе тканей взрослых, также участвуют в управлении фенотипом BCSCs. Одним из таких примеров является нарушение регуляции путей Notch и Hedgehog, которые регулируют нормальную дифференцировку и самообновление стволовых клеток.[17] Было показано, что оба этих пути активируются при раке груди. Более того, некоторые ранние исследования показали, что активация этих путей также может быть коррелирована с устойчивостью BCSC к терапии.[18]

Метаболизм рака груди

Стволовые клетки рака молочной железы устанавливают свою клеточную идентичность, выражая уникальный набор белков и поверхностных маркеров в виде отпечатков пальцев. Соответственно, стволовые клетки рака груди обладают отличительными метаболическими свойствами, которые поддерживают их стволовость и способствуют прогрессированию рака.[19] В то время как сниженный уровень ROS способствует радиорезистентности и фенотипу EMT раковых стволовых клеток, передача сигналов Notch взаимодействует с клеточным метаболизмом, способствуя развитию стволовых клеток рака груди.[19]

Терапевтическое значение

Как доклинические, так и клинические исследования показали корреляцию между BCSC и метастазами. Например, было показано, что опухолевые клетки CD44 + / CD24- в первичных опухолях груди связаны с наличием дистанционных метастазов.[20] Кроме того, анализы in vitro подтвердили, что эти клетки проявляют повышенную подвижность и инвазивность.[21] Кроме того, были указания на связь между химиорезистентностью РСК и метастазированием. Плевральные метастазы от пациентов с раком груди были обогащены клетками CD44 + / CD24-, что свидетельствует о более высоком обогащении BCSC в этих устойчивых опухолях.[22] Терапевтическая устойчивость BCSCs опосредуется множеством механизмов, которые включают переносчики АТФ-связывающих кассет, активность ALDH и улавливание активных форм кислорода.[23] В результате эти опухоли трудно лечить обычными методами, такими как химиотерапия. Это стимулировало поиск новых платформ доставки лекарств, которые могут нацеливаться на BCSC и нишу, в которой эти клетки находятся. Нарушение этой биологической основы и структуры предоставит альтернативные средства для лечения этого агрессивного заболевания.

Рекомендации

  1. ^ Торре, Луизиана; Брей, Ф; Сигель, Р.Л. (2015). «Глобальная статистика рака». КА: Журнал онкологических заболеваний для клиницистов. 65: 87–108. Дои:10.3322 / caac.21262. PMID  25651787.
  2. ^ Siegel, R; Ма, Дж; Zou, Z; Джемал, А (2014). «Статистика рака». КА: Журнал онкологических заболеваний для клиницистов (64): 9–29.
  3. ^ Андерс, К; Кэри, Лос-Анджелес (2008). «Понимание и лечение тройного отрицательного рака груди». Онкология. 22: 1233–1239. ЧВК  2868264. PMID  18980022.
  4. ^ Веласко-Веласкес, Массачусетс; Попов ВМ; Лисанти, депутат (2011). «Роль стволовых клеток рака груди в метастазировании и терапевтических последствиях». Американский журнал патологии. 179: 2–11. Дои:10.1016 / j.ajpath.2011.03.005. ЧВК  3123864. PMID  21640330.
  5. ^ Аль-Хуссани, H; Субраманян, Д; Риджик, М (2011). «Передача сигналов Notch в качестве терапевтической мишени при раке груди». Молекулярная терапия рака (10).
  6. ^ Аль-Хадж, М; Wicha, MS; Бенито-Эрнандес, А (2003). «Проспективная идентификация онкогенных клеток рака груди». Труды Национальной академии наук. 100: 3983–3988. Дои:10.1073 / пнас.0530291100. ЧВК  153034. PMID  12629218.
  7. ^ Hartwig, FP; Nedel, F; Collares, T; Тарквинио, С.Б. (2014). «Онкогенные соматические события в тканеспецифичных стволовых клетках». Обзоры исследований старения. 13: 100–106. Дои:10.1016 / j.arr.2013.12.004.
  8. ^ Ван, РА; Li, ZS; Чжан, ХЗ; Чжэн, П.Дж. (2013). «Инвазивные раковые заболевания не обязательно возникают из предварительно сформированных опухолей in situ». Журнал клеточной молекулярной медицины. 17: 921–926. Дои:10.1111 / jcmm.12078.
  9. ^ Перроне, G; Gaeta, LM; Загами, М; Nasorri, F; Коппола, Р. (2012). «Идентификация in situ раковых клеток CD44 + / CD24- в первичных карциномах рака груди человека». PLOS ONE. 7: e43110. Дои:10.1371 / journal.pone.0043110.
  10. ^ Herrer-Gayol, A; Джоти, S (1999). «Белки адгезии в биологии рака груди: вклад CD44». Экспериментальная молекулярная патология. 66: 149–156.
  11. ^ Рангасвами, H; Bulbule, А; Кунду, GC (2006). «Остеопонтин: роль в передаче сигналов клеток и прогрессировании рака». Тенденции в клеточной биологии. 16 (2): 79–87. Дои:10.1016 / j.tcb.2005.12.005. PMID  16406521.
  12. ^ Балицкий, Д. (2007). «Продвижение вперед в биологии стволовых клеток молочной железы человека и прогрессировании рака груди с использованием ALDH». Стволовая клетка клетки. 1: 485–487. Дои:10.1016 / j.stem.2007.10.015.
  13. ^ Бозорги, А; Khazaei, M; Khazaei, MR (2015). «Новые открытия стволовых клеток рака груди». Журнал рака груди. 18 (4): 303–312. Дои:10.4048 / jbc.2015.18.4.303.
  14. ^ Ли, Л; Невз, ВБ (2006). «Нормальные стволовые клетки и раковые стволовые клетки: ниша имеет значение». Исследования рака. 66: 4553–4557. Дои:10.1158 / 0008-5472.can-05-3986. PMID  16651403.
  15. ^ Веласко-Веласкес, Массачусетс; Попов ВМ; Лисанти, депутат (2011). «Роль стволовых клеток рака груди в метастазировании и терапевтических последствиях». Американский журнал патологии. 179: 2–11. Дои:10.1016 / j.ajpath.2011.03.005. ЧВК  3123864. PMID  21640330.
  16. ^ Бозорги, А; Khazaei, M; Khazaei, MR (2015). «Новые открытия стволовых клеток рака груди». Журнал рака груди. 18 (4): 303–312. Дои:10.4048 / jbc.2015.18.4.303.
  17. ^ Карамбулус, C; Ailles, L (2013). «Пути передачи сигналов в раковых стволовых клетках солидных опухолей». Биохим. Биофиз. Acta. 1830: 2481–2495. Дои:10.1016 / j.bbagen.2012.11.008.
  18. ^ Сингх, А; Сеттлман, Дж (2010). «ЕМТ, раковые стволовые клетки и лекарственная устойчивость». Онкоген. 29: 4741–4751. Дои:10.1038 / onc.2010.215. ЧВК  3176718. PMID  20531305.
  19. ^ а б Ван Ю.П., Лей Цюйи (2017). Перспективы перепрограммирования метаболизма рака молочной железы. Adv Exp Med Biol. Успехи экспериментальной медицины и биологии. 1026. С. 217–32. Дои:10.1007/978-981-10-6020-5_10. ISBN  978-981-10-6019-9. PMID  29282686.
  20. ^ Авраам, Б. К.; Fritz, P; Макклеллан, М; Hauptvogel, P (2009). «Распространенность CD44 + / CD24- клеток при раке молочной железы может быть связана с клиническим исходом, но может способствовать отдаленным метастазам». Исследование рака груди. 11: 1154–1159.
  21. ^ Лю, H; Пател, HR; Прешер, JA; Пациалу, А (2010). «Раковые стволовые клетки опухолей груди человека участвуют в спонтанных метастазах в моделях ортотропных мышей». PNAS. 107: 18115–18120. Дои:10.1073 / pnas.1006732107. ЧВК  2964232. PMID  20921380.
  22. ^ Ю, Ф; Яо, H; Чжу, П; Чжан, X (2007). «Let-7 регулирует самообновление и онкогенность клеток рака груди». Клетка. 131: 1109–1123. Дои:10.1016 / j.cell.2007.10.054. PMID  18083101.
  23. ^ Веласко-Веласкес, Массачусетс; Попов ВМ; Лисанти, депутат (2011). «Роль стволовых клеток рака груди в метастазировании и терапевтических последствиях». Американский журнал патологии. 179: 2–11. Дои:10.1016 / j.ajpath.2011.03.005. ЧВК  3123864. PMID  21640330.