Избирательная аутофагия с помощью шаперона - Chaperone-assisted selective autophagy

Избирательная аутофагия с помощью шаперона это клеточный процесс для селективного, убиквитин -зависимая деградация сопровождающий -граница белки в лизосомы.[1][2][3][4]

Аутофагия (Греческое: «самопоедание») первоначально было определено как катаболический процесс неселективной деградации клеточного содержимого в лизосомах в условиях голодания.[5][6] Однако аутофагия также включает пути избирательной деградации, которые зависят от убиквитин конъюгация для инициации сортировки до лизосом.[7] В случае селективной аутофагии с помощью шаперонов дисфункциональные, неродные белки распознаются молекулярным шапероны и становятся убиквитинированными шаперон-ассоциированными убиквитин лигазы. Убиквитинированные белки заключены в аутофагосомы, которые в конечном итоге сливаются с лизосомами, что приводит к деградации дисфункциональных белков. Селективная аутофагия с помощью шаперонов является жизненно важной частью системы контроля качества клеточного белка. Это важно для гомеостаза белков (протеостаз ) в нейроны и в механически напряженных клетках и тканях, таких как скелетные мышцы, сердце и легкое.[1][2][3][4]

Компоненты и механизм

Комплекс селективной аутофагии с участием шаперонов состоит из молекулярных шаперонов. HSPA8 и HSPB8, а кочапероны BAG3 и STUB1.[2] BAG3 облегчает взаимодействие HSPA8 и HSPB8 во время распознавания неродных клиентских белков. STUB1 является посредником убиквитинирование клиента, связанного с шапероном, что вызывает рекрутмент аутофагического адаптера убиквитина SQSTM1. Адаптер одновременно взаимодействует с убиквитинированным клиентом и предшественниками мембран аутофагосом, тем самым вызывая аутофагическое поглощение клиента.[7] Формирование аутофагосом во время селективной аутофагии с помощью шаперонов зависит от взаимодействия BAG3 с SYNPO2, что запускает сотрудничество с VPS18 -содержащий белковый комплекс, который опосредует слияние предшественников мембран аутофагосом.[1] Образованные аутофагосомы окончательно сливаются с лизосомами, что приводит к деградации клиента.

Клиенты и физиологическая роль

Белки, которые расщепляются селективной аутофагией с помощью шаперонов, включают патогенные формы Хантингтин белок, который вызывает болезнь Хантингтона.[4] Более того, экспрессия коаперона BAG3 повышается в старых нейрональных клетках, что коррелирует с повышенной необходимостью избавляться от окислительно поврежденных белков посредством аутофагии.[3] Таким образом, селективная аутофагия с помощью шаперонов необходима для протеостаз в нейроны.

В механически напряженных клетках и тканях селективная аутофагия с помощью шаперонов опосредует деградацию актин -сшивающий белок филамин.[1][2] Механическое напряжение приводит к разворачиванию филамина, что приводит к распознаванию шаперонным комплексом и к аутофагической деградации поврежденного филамина. Это необходимое условие для обслуживания актин цитоскелет в механически напряженных клетках и тканях. Нарушение селективной аутофагии с помощью шаперона у пациентов и животных моделей вызывает мышечная дистрофия и кардиомиопатия.[8][9][10]

Рекомендации

  1. ^ а б c d Ulbricht A, Eppler FJ, Tapia VE, van der Ven PF, Hampe N, Hersch N, Vakeel P, Stadel D, Haas A, Saftig P, Behrends C, Fürst DO, Volkmer R, Hoffmann B, Kolanus W., Höhfeld J ( Февраль 2013). «Клеточная механотрансдукция основана на индуцированной напряжением и сопровождаемой шаперонами аутофагии». Curr Biol. 23 (5): 430–35. Дои:10.1016 / j.cub.2013.01.064. PMID  23434281.
  2. ^ а б c d Арндт В., Дик Н., Таво Р., Драйзейдлер М., Венцель Д., Гессе М., Фюрст Д. О., Сафтиг П., Сен Р., Флейшманн Б. К., Хох М., Хёфельд Дж. (Январь 2010 г.). «Избирательная аутофагия с помощью шаперонов необходима для поддержания мышц». Curr Biol. 20 (2): 143–8. Дои:10.1016 / j.cub.2009.11.022. PMID  20060297.
  3. ^ а б c Gamerdinger M, Hajieva P, Kaya AM, Wolfrum U, Hartl FU, Behl C (апрель 2009 г.). «Контроль качества протеина во время старения предполагает задействование пути макроаутофагии с помощью BAG3». EMBO J. 28 (7): 889–901. Дои:10.1038 / emboj.2009.29. ЧВК  2647772. PMID  19229298.
  4. ^ а б c Карра С., Сегин С.Дж., Ландри Дж. (Январь 2008 г.). «HspB8 и Bag3: новый шаперонный комплекс, направленный на макроаутофагию неправильно свернутых белков». Аутофагия. 4 (2): 237–9. Дои:10.4161 / авто.5407. PMID  18094623.
  5. ^ Реджиори Ф., Клионский DJ (февраль 2002 г.). «Аутофагия в эукариотической клетке». Эукариотическая клетка. 1 (1): 11–21. Дои:10.1128 / EC.01.1.11-21.2002. ЧВК  118053. PMID  12455967.
  6. ^ Левин Б., Клионский DJ (апрель 2004 г.). «Развитие путем самопереваривания: молекулярные механизмы и биологические функции аутофагии». Dev. Клетка. 6 (4): 463–77. Дои:10.1016 / S1534-5807 (04) 00099-1. PMID  15068787.
  7. ^ а б Шайд С., Брандтс СН, Серве Х, Дикич I (январь 2013 г.). «Убиквитинирование и селективная аутофагия». Разница в гибели клеток. 20 (1): 21–30. Дои:10.1038 / cdd.2012.72. ЧВК  3524631. PMID  22722335.
  8. ^ Селцен Д., Мунтони Ф., Бертон Б.К., Пегораро Э., Сьюри С., Укус А.В., Энгель А.Г. (январь 2009 г.). «Мутация в BAG3 вызывает тяжелую доминирующую мышечную дистрофию у детей». Энн Нейрол. 65 (1): 83–9. Дои:10.1002 / ana.21553. ЧВК  2639628. PMID  19085932.
  9. ^ Homma S, Iwasaki M, Shelton GD, Engvall E, Reed JC, Takayama S (сентябрь 2006 г.). «Дефицит BAG3 приводит к фульминантной миопатии и ранней летальности». Am J Pathol. 169 (3): 761–73. Дои:10.2353 / ajpath.2006.060250. ЧВК  1698816. PMID  16936253.
  10. ^ Sarparanta J, Jonson PH, Golzio C, Sandell S, Luque H, Screen M, McDonald K, Stajich JM, Mahjneh I, Vihola A, Raheem O, Penttilä S, Lehtinen S, Huovinen S, Palmio J, Tasca G, Ricci E , Хакман П., Хаузер М., Катсанис Н., Удд Б. (февраль 2009 г.). «Мутации, влияющие на цитоплазматические функции ко-шаперона DNAJB6, вызывают мышечную дистрофию конечностей-поясов». Нат Жене. 44 (4): 450–5. Дои:10,1038 / нг.1103. ЧВК  3315599. PMID  22366786.