Химически индуцированная димеризация - Chemically induced dimerization

Химически индуцированная димеризация (CID) - это биологический механизм, при котором два белка связываются только в присутствии определенной небольшой молекулы, фермента или другого димеризующего агента.[1] Генно-инженерные системы CID используются в биологических исследованиях для контроля локализации белка, манипулирования сигнальными путями и индукции активации белка.[2]

Схема химически индуцированной димеризации. Два белка, которые обычно не взаимодействуют (вверху), связываются в присутствии димеризующего агента (внизу).

История

Первая низкомолекулярная CID-система была разработана в 1993 году и использовалась FK1012, производное препарата такролимус (FK506), чтобы вызвать гомодимеризацию FKBP.[2] Эта система использовалась in vivo индуцировать связывание между рецепторами клеточной поверхности, которые не могут связываться обычным образом, потому что у них отсутствуют трансмембранный и внеклеточный домен. Добавление FK1012 к клеткам вызывало передачу сигнала.

Системы химически индуцированной димеризации

Целевые белкиДимеризующий агентРекомендации
FKBPFKBPFK1012[3]
FKBPКальциневрин А (CNA)FK506[4]
FKBPCyP-FasFKCsA[5]
FKBPFRB (FKBP-рапамицин-связывающий) домен mTORРапамицин[6]
GyrBGyrBКумермицин[7]
ГАИGID1 (нечувствительный к гиббереллину карлик 1)Гиббереллин[8]
ABIPYLАбсцизовая кислота[9]
ABIPYRМандиМандипропамид[10]
SNAP-тегHaloTagHaXS[11]
eDHFRHaloTagTMP-HTag[12]
Bcl-xLFab (AZ1)ABT-737[13]

Приложения

CID использовался для ряда приложений в биомедицинских исследованиях. В большинстве случаев каждый димеризующийся белок экспрессируется как часть конструкции слияния с другими представляющими интерес белками. Добавление химического димеризующего агента сближает обе конструкции и индуцирует взаимодействия между интересующими белками. CID использовался для регулирования и мониторинга транскрипции генов, трансдукции сигнала и посттрансляционных модификаций белков.

В последнее время CID также использовался для создания базового компонента биокомпьютеры Логические ворота из генетически модифицированных клеток.[8] В этом приложении две независимые системы CID, одна на основе растительных белков, а другая на основе бактериальных белков, экспрессируются в одной и той же клетке. Каждый набор белков можно вызвать димеризацией путем добавления отдельного химического вещества. Создавая слитые белки с димеризующимися белками, белками, связанными с мембраной, и белками, которые активируют клеточное раздражение и И ворота и ИЛИ ворота могут быть созданы, которые принимают химические димеризаторы в качестве входных данных и возвращают взъерошенное или невозмутимое состояние в качестве выходных.

Рекомендации

  1. ^ Kopytek SJ, Standaert RF, Dyer JC, Hu JC (май 2000 г.). «Химически индуцированная димеризация дигидрофолатредуктазы гомобифункциональным димером метотрексата». Химия и биология. 7 (5): 313–21. Дои:10.1016 / с1074-5521 (00) 00109-5. PMID  10801470.
  2. ^ а б Феган А, Уайт Б., Карлсон Дж. К., Вагнер К. Р. (июнь 2010 г.). «Химически контролируемая сборка белка: методы и приложения». Химические обзоры. 110 (6): 3315–36. Дои:10.1021 / cr8002888. PMID  20353181.
  3. ^ Спенсер DM, Wandless TJ, Schreiber SL, Crabtree GR (ноябрь 1993 г.). «Управление передачей сигнала с помощью синтетических лигандов». Наука. 262 (5136): 1019–24. Bibcode:1993Наука ... 262.1019С. Дои:10.1126 / science.7694365. PMID  7694365.
  4. ^ Хо С.Н., Биггар С.Р., Спенсер Д.М., Шрайбер С.Л., Крабтри Г.Р. (август 1996 г.). «Димерные лиганды определяют роль доменов активации транскрипции в повторной инициации». Природа. 382 (6594): 822–6. Bibcode:1996Натура.382..822H. Дои:10.1038 / 382822a0. PMID  8752278. S2CID  3145479.
  5. ^ Белшоу П.Дж., Хо С.Н., Крэбтри Г.Р., Шрайбер С.Л. (май 1996 г.). «Контроль ассоциации белков и субклеточной локализации с помощью синтетического лиганда, который вызывает гетеродимеризацию белков». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 93 (10): 4604–7. Bibcode:1996PNAS ... 93.4604B. Дои:10.1073 / пнас.93.10.4604. ЧВК  39324. PMID  8643450.
  6. ^ Ривера В.М., Клэксон Т., Натесан С., Поллок Р., Амара Дж. Ф., Кинан Т. и др. (Сентябрь 1996 г.). «Гуманизированная система фармакологического контроля экспрессии генов». Природа Медицина. 2 (9): 1028–32. Дои:10,1038 / нм0996-1028. PMID  8782462. S2CID  30469863.
  7. ^ Фаррар М.А., Альберол-Ила Дж., Перлмуттер Р.М. (сентябрь 1996 г.). «Активация каскада киназ Raf-1 путем димеризации, вызванной кумермицином». Природа. 383 (6596): 178–81. Bibcode:1996Натура.383..178F. Дои:10.1038 / 383178a0. PMID  8774884. S2CID  4264147.
  8. ^ а б Миямото Т., ДеРоуз Р., Суарес А., Уэно Т., Чен М., Сан Т.П. и др. (Март 2012 г.). «Быстрое и ортогональное логическое стробирование с системой димеризации, индуцированной гиббереллином». Природа Химическая Биология. 8 (5): 465–70. Дои:10.1038 / nchembio.922. ЧВК  3368803. PMID  22446836.
  9. ^ Лян Ф.С., Хо В.К., Крабтри Г.Р. (март 2011 г.). «Разработка пути стресса растений ABA для регулирования индуцированной близости». Научная сигнализация. 4 (164): RS2. Дои:10.1126 / scisignal.2001449. ЧВК  3110149. PMID  21406691.
  10. ^ Ziegler MJ, Yserentant K, Middel V, Dunsing V, Gralak AJ, Pakari K и др. (2020-04-09). «Химическая стратегия для контроля белковых сетей in vivo». Дои:10.1101/2020.04.08.031427. S2CID  215790898. Цитировать журнал требует | журнал = (помощь)
  11. ^ Эрхарт Д., Циммерманн М., Жак О, Виттвер М.Б., Эрнст Б., Констебль Е. и др. (Апрель 2013). «Химическая разработка гетеродимеризаторов внутриклеточных белков». Химия и биология. 20 (4): 549–57. Дои:10.1016 / j.chembiol.2013.03.010. PMID  23601644.
  12. ^ Ballister ER, Aonbangkhen C, Mayo AM, Lampson MA, Chenoweth DM (ноябрь 2014 г.). «Локальная индуцированная светом димеризация белка в живых клетках с использованием фотоклетки димеризатора». Nature Communications. 5 (5475): 5475. Bibcode:2014 НатКо ... 5.5475B. Дои:10.1038 / ncomms6475. ЧВК  4308733. PMID  25400104.
  13. ^ Хилл З. Б., Мартинко А. Дж., Нгуен Д. П., Уэллс Дж. А. (февраль 2018 г.). «Химически индуцированные димеризаторы на основе человеческих антител для клеточных терапевтических применений». Природа Химическая Биология. 14 (2): 112–117. Дои:10.1038 / NCHEMBIO.2529. ЧВК  6352901. PMID  29200207.