Дефект транспортера креатина - Creatine transporter defect - Wikipedia

Дефект транспортера креатина
Креатин нейтральный.png
СпециальностьМедицинская генетика

Дефицит транспортера креатина (CTD) это врожденная ошибка креатин метаболизм, при котором креатин неправильно транспортируется в мозг и мышцы из-за дефектных переносчиков креатина. CTD - это Х-связанный расстройство, вызванное мутация в SLC6A8. SLC6A8 находится в Xq28.[1] Гемизиготный мужчины с CTD выражают речевые и поведенческие нарушения, ограниченными интеллектуальными возможностями, задержка развития, судороги и аутичное поведение. Гетерозиготный женщины с CTD обычно выражают меньше и менее серьезные симптомы.[1][2][3] CTD - это один из трех различных типов дефицит церебрального креатина (CCD). Два других типа ПЗС-матриц: гуанидиноацетатметилтрансфераза (ГАМТ) дефицит и L-аргинин: глицинамидинотрансфераза (AGAT) дефицит. Клиническая картина CTD аналогична дефициту GAMT и AGAT.[4][1] CTD был впервые выявлен в 2001 году при наличии гемизиготного бессмысленного изменения в SLC6A8 у пациента мужского пола.[1]

Признаки и симптомы

Как правило, у большинства людей с дефектом транспортера креатина проявляются следующие симптомы разной степени тяжести: задержка и регресс в развитии, умственная отсталость и отклонения в выразительной и когнитивной речи.[5] Однако несколько исследований показали более широкий спектр симптомов, включая, помимо прочего, дефицит внимания и гиперактивность импульсивно, миопатия, гипотония, семантико-прагматическое языковое расстройство, оральная диспраксия, экстрапирамидное двигательное расстройство, запор, отсутствие речевого развития, судороги и эпилепсия.[6][2][3][7] Кроме того, симптомы могут значительно различаться у гемизиготных мужчин и гетерозиготных женщин, хотя симптомы обычно более серьезны у гемизиготных мужчин. У гемизиготных мужчин чаще наблюдаются судороги, недостаточность роста, тяжелая умственная отсталость и серьезные нарушения выразительной речи.[2][3] Гетерозиготные женщины чаще проявляют легкую интеллектуальную отсталость, нарушения конфронтационного называния и вербальной памяти, а также проблемы с обучением и поведением.[6][2][8]

Генетика

CTD вызывается патогенными вариантами в SLC6A8, расположенный по адресу Xq28. SLC6A8 содержит 13 экзоны и распространяется на 8,5 kb из геномная ДНК (гДНК).[9] Наличие гемизиготных вариантов у самцов и гетерозиготных вариантов у самок в SLC6A8 предоставляет доказательства того, что CTD наследуется рецессивным образом с Х-хромосомой. Обычно это приводит к тяжелым симптомам у гемизиготных мужчин, в то время как у гетерозиготных женщин-носителей симптомы менее тяжелые и более разнообразные.[7][8]

Механизм

Креатинфосфатная система необходима для хранения и передачи энергии, связанной с фосфатом, в мозгу и мышцах. Мозг и мышцы имеют особенно высокие метаболические потребности, поэтому креатин является необходимой молекулой для АТФ гомеостаз.[10][11] Что касается мозга, чтобы креатин достиг мозга, он должен сначала пройти через гематоэнцефалический барьер (BBB). ГЭБ отделяет кровь от межклеточной жидкости мозга и, следовательно, способен регулировать перенос питательных веществ в мозг из крови. Чтобы пройти через ГЭБ, креатин использует переносчик креатина (CRT). Находясь на ГЭБ, CRT опосредует прохождение креатина из крови в мозг. При транспортировке из крови в мозг креатин должен постоянно двигаться против креатина. градиент концентрации который присутствует на границе между мозгом и циркулирующей кровью.[12]

Диагностика

Диагноз CTD обычно подозревают на основании клинических проявлений умственной отсталости, аномалий когнитивной и выразительной речи и задержки в развитии. Кроме того, семейный анамнез Х-связанной умственной отсталости, диспраксия, и судороги очень наводят на размышления.[13] Первоначальный скрининг CTD включает в себя получение образца мочи и измерение отношения креатина к креатинин. Если соотношение креатина к креатинину больше 1,5, то наличие CTD весьма вероятно. Это связано с тем, что большое соотношение указывает на высокое количество креатина в моче.[7][14] Это, в свою очередь, указывает на недостаточный транспорт креатина в мозг и мышцы. Однако скрининговый тест мочи часто не позволяет диагностировать гетерозиготных женщин. Исследования показали, что в группе гетерозиготных женщин концентрация креатина в мозге значительно снизилась, но у отдельных гетерозиготных женщин в моче часто обнаруживается нормальная концентрация креатина. Поэтому скрининговые тесты мочи ненадежны в качестве стандартного теста для диагностики CTD, особенно у женщин.[8]

Более надежный и сложный способ определения концентрации креатина в мозге - это in vivo протонная магнитно-резонансная спектроскопия (1H MRS). В естественных условиях 1H MRS использует сигналы протонов для определения концентрации специфических метаболиты. Этот метод тестирования более надежен, поскольку обеспечивает довольно точное измерение количества креатина в мозге. Как и в случае с анализом мочи, недостатком использования 1H MRS в качестве теста на CTD является то, что результаты теста можно отнести к любому из церебральных дефицитов креатина.[14] Самый точный и надежный метод тестирования на CTD - через ДНК анализ последовательности SLC6A8. ДНК-анализ SLC6A8 позволяет идентифицировать местоположение и тип варианта, вызывающего церебральный дефицит креатина. Кроме того, анализ ДНК SLC6A8 может доказать, что церебральный дефицит креатина вызван CTD, а не дефицитом GAMT или AGAT.[4][7][8]

Уход

CTD сложно лечить, потому что фактический транспортер, ответственный за транспортировку креатина в мозг и мышцы, неисправен. У больных есть достаточное количество креатина, однако он не может попасть в ткани, где он необходим. Исследования, в которых пероральные добавки моногидрата креатина давали пациентам с ДСТ, показали, что пациенты не реагировали на лечение. Однако аналогичные исследования, проведенные у пациентов с дефицитом ГАМТ или АГАТ, принимали пероральные добавки моногидрата креатина, показали, что клинические симптомы у пациентов улучшились. Пациенты с CTD не реагируют на пероральные добавки моногидрата креатина, потому что независимо от количества креатина, которое они принимают, переносчик креатина все еще неисправен, и, следовательно, креатин не может транспортироваться через BBB.[14][15] Учитывая важную роль, которую BBB играет в транспортировке креатина в мозг, и отсутствие реакции на пероральные добавки моногидрата креатина у пациентов с CTD, будущие исследования будут сосредоточены на работе с BBB для доставки добавок креатина.[12] Однако, учитывая ограниченное количество пациентов, у которых были диагностированы CTD, будущие стратегии лечения должны быть более эффективными и действенными при распознавании людей с CTD.[1][14]

Рекомендации

  1. ^ а б c d е Salomons, G. S .; Дурен, С. Дж. М. Ван; Verhoeven, N.M .; Marsden, D .; Schwartz, C .; Сесил, К. М .; DeGrauw, T. J .; Якобс, К. (2003). «Х-связанный дефект транспортера креатина: обзор». Журнал наследственных метаболических заболеваний. 26 (2–3): 309–318. Дои:10.1023 / А: 1024405821638. ISSN  0141-8955. PMID  12889669. S2CID  7062586.
  2. ^ а б c d Hahn, Kimberly A .; Salomons, Gajja S .; Такелс-Хорн, Дарси; Вуд, Тим С .; Тейлор, Гарольд А .; Schroer, Ричард Дж .; Lubs, Herbert A .; Якобс, Корнелис; Олсон, Рик Л. (2002). «Х-связанная умственная отсталость с судорогами и проявлениями носителя вызвана мутацией в гене переносчика креатина (SLC6A8), расположенном в Xq28». Американский журнал генетики человека. 70 (5): 1349–1356. Дои:10.1086/340092. ЧВК  447610. PMID  11898126.
  3. ^ а б c Ансельм, И. М .; Alkuraya, F. S .; Salomons, G. S .; Jakobs, C .; Fulton, A.B .; Mazumdar, M .; Ривкин, М .; Frye, R .; Пуссен, Т. Янг (2006). «Х-связанный дефект транспортера креатина: отчет о двух неродственных мальчиках с тяжелым клиническим фенотипом». Журнал наследственных метаболических заболеваний. 29 (1): 214–219. Дои:10.1007 / s10545-006-0123-4. ISSN  0141-8955. ЧВК  2393549. PMID  16601897.
  4. ^ а б "Запись OMIM - № 300352 - СИНДРОМ ЦЕРЕБРАЛЬНОЙ КРЕАТИНДЕФИЦИТНОСТИ 1; CCDS1". www.omim.org. Получено 2016-11-27.
  5. ^ Шульце, Андреас (01.01.2003). «Синдромы креатиновой недостаточности». В Кларке, Джозеф Ф. (ред.). Гуанидиновые соединения в биологии и медицине. Молекулярная и клеточная биохимия. Springer США. С. 143–150. Дои:10.1007/978-1-4615-0247-0_22. ISBN  9781461349853.
  6. ^ а б deGrauw, Ton J .; Сесил, Ким М .; Byars, Anna W .; Salomons, Gajja S .; Болл, Уильям С .; Якобс, Корнелис (01.01.2003). Кларк, Джозеф Ф. (ред.). Гуанидиновые соединения в биологии и медицине. Молекулярная и клеточная биохимия. Springer США. С. 45–48. Дои:10.1007/978-1-4615-0247-0_6. ISBN  9781461349853.
  7. ^ а б c d Mancini, G.m.s .; Catsman-Berrevoets, C.e .; de Coo, I.f.m .; Aarsen, F.k .; Kamphoven, J.h.j .; Huijmans, J.g .; Duran, M .; van der Knaap, M.s .; Якобс, К. (30 января 2005 г.). «Две новые мутации в SLC6A8 вызывают дефект переносчика креатина и характерную Х-сцепленную умственную отсталость в двух неродственных голландских семьях». Американский журнал медицинской генетики, часть A. 132A (3): 288–295. Дои:10.1002 / ajmg.a.30473. ISSN  1552-4833. PMID  15690373.
  8. ^ а б c d ван де Камп, Jm; Mancini, Gms; Pouwels, Pjw; Бецалель, От; van Dooren, Sjm; де Конинг, я; Steenweg, Me; Якобс, C; ван дер Кнаап, г-жа (01.03.2011). «Клинические особенности и X-инактивация у женщин, гетерозиготных по дефекту переносчика креатина». Клиническая генетика. 79 (3): 264–272. Дои:10.1111 / j.1399-0004.2010.01460.x. ISSN  1399-0004. PMID  20528887.
  9. ^ Сандовал, Наталья; Бауэр, Дэвид; Бреннер, Фолькер; Кой, Йоханнес Ф .; Дрешер, Бернд; Kioschis, Петра; Корн, Бернд; Ньякатура, Джеральд; Поустка, Аннемари (1996-07-15). «Геномная организация гена переносчика креатина человека (CRTR), расположенного в Xq28». Геномика. 35 (2): 383–385. Дои:10.1006 / geno.1996.0373. PMID  8661155.
  10. ^ Сноу, Родни Дж .; Мерфи, Робин М. (2001). «Креатин и транспортер креатина: обзор». Молекулярная и клеточная биохимия. 224 (1–2): 169–181. Дои:10.1023 / А: 1011908606819. ISSN  0300-8177. PMID  11693194. S2CID  28502746.
  11. ^ Штёклер, Сильвия; Ханефельд, Фолкер; Фрам, Йенс (1996). «Заместительная терапия креатином при дефиците гуанидиноацетатметилтрансферазы, новом врожденном нарушении метаболизма». Ланцет. 348 (9030): 789–790. Дои:10.1016 / с0140-6736 (96) 04116-5. PMID  8813986.
  12. ^ а б Оцуки, Сумио; Татикава, Масанори; Таканага, Хитоми; Симидзу, Хидеми; Ватанабэ, Масахико; Хосоя, Кен-ичи; Терасаки, Тэцуя (01.11.2002). «Транспортер креатина с барьером кровь-мозг - это основной путь доставки креатина в мозг». Журнал церебрального кровотока и метаболизма. 22 (11): 1327–1335. Дои:10.1097 / 01.WCB.0000033966.83623.7D. ISSN  0271-678X. PMID  12439290.
  13. ^ Леуцци, Винченцо; Мастранджело, Марио; Баттини, Роберта; Чиони, Джованни (1 февраля 2013 г.). «Врожденные нарушения обмена креатина и эпилепсия». Эпилепсия. 54 (2): 217–227. Дои:10.1111 / epi.12020. ISSN  1528-1167. PMID  23157605.
  14. ^ а б c d Stromberger, C .; Bodamer, O.A .; Штёклер-Ипсироглу, С. (2003). «Клинические характеристики и диагностические подсказки при врожденных нарушениях метаболизма креатина». Журнал наследственных метаболических заболеваний. 26 (2–3): 299–308. Дои:10.1023 / А: 1024453704800. ISSN  0141-8955. PMID  12889668. S2CID  24963392.
  15. ^ Висс, Маркус; Шульце, Андреас (18.06.2002). «Влияние креатина на здоровье: может ли пероральный прием креатина защитить от неврологических и атеросклеротических заболеваний?». Неврология. 112 (2): 243–260. Дои:10.1016 / S0306-4522 (02) 00088-X. PMID  12044443. S2CID  24582378.

внешняя ссылка

Классификация
Внешние ресурсы