Дайан Липскомб - Diane Lipscombe

Дайан Липскомб - профессор нейробиологии и директор Reliance Dhirubhai Ambani в Институте исследований мозга Роберта Дж. И Нэнси Д. Карни при Университете Брауна.

Дайан Липскомб, Кандидат наук. является профессором нейробиологии и директором Reliance Dhirubhai Ambani Института мозговых исследований Роберта Дж. и Нэнси Д. Карни при Университете Брауна.[1] Она занимала пост президента Общества нейробиологии в 2019 году.[2] крупнейшая в мире организация по изучению мозга и нервной системы.

Липскомб была названа одним из самых творческих людей Fast Company в 2019 году за ее руководство в Институте Карни.[3] путем поощрения сотрудничества для стимулирования разработки инновационных методов лечения. Ее лаборатория изучает экспрессию, регуляцию и функцию потенциалзависимых кальциевых каналов в различных областях нервной системы.[4] Липскомб интересуется ролью потенциалзависимых кальциевых каналов при хронической боли, нейродегенеративных и психических расстройствах. С 1992 года она тесно сотрудничает со студентами и аспирантами Brown, а также со стажерами постдокторантуры.

Липскомб была признана за ее обучение, наставничество и стипендию. Она была избрана членом Американской академии искусств и наук в 2020 году.[5] в 2013 году она была избрана членом Американской ассоциации развития науки.

Ранняя жизнь и образование

Дайан Липскомб родилась 31 марта 1960 года в Эдинбурге, Великобритания. Ее семья переехала в Англию в 1964 году, и она выросла в Орпингтоне, Кент. В 1978 году она работала техником в Welcome Research Laboratories в Кенте, Англия, под руководством Сэр Джеймс В. Блэк.

Студент университета в первом поколении, Липскомб получил степень бакалавра наук. с отличием по фармакологии в 1982 г. и кандидат медицинских наук. по фармакологии в 1986 году из Университетского колледжа Лондона под руководством Хамфри П. Рэнга и благодаря множеству замечательных дискуссий с Дэвид Колкухун и группа C-этажа. Завершила постдокторскую работу в лаборатории Ричард В. Цзянь в Медицинской школе Йельского университета с 1986 по 1988 год и в Стэнфордской медицинской школе с 1989 по 1990 год.

Карьера

Липскомб присоединилась к кафедре неврологии Брауновского университета в 1992 году, где она в настоящее время является профессором Томаса Дж. Уотсона-старшего. Она также преподавала курсы в лаборатории морской биологии в Вудс-Хоул, Массачусетс. Липскомб является директором Браунского института исследований мозга Роберта Дж. И Нэнси Д. Карни.

Исследования Липскомба сосредоточены на экспрессии, регуляции и функции потенциалзависимых каналов ионов кальция. К 2020 году Липскомб написал 50 научных статей, характеризующих семейство генов потенциалзависимых кальциевых ионных каналов и их белковые продукты.[6] Темы статей Липскомба варьируются от биофизики отдельных каналов до регуляции конкретных изоформ каналов с помощью РНК- и ДНК-связывающих белков, а также вклада тканеспецифических изоформ каналов в болезненные состояния, такие как хроническая боль и психические расстройства.

Брауновский университет

Исследование

Липскомб посвятила свою карьеру исследованию потенциалозависимых кальциевых каналов в различных частях нервной системы. Кальциевые каналы, управляемые напряжением (Каналы CaV) находятся в клеточных мембранах, они обычно состоят из нескольких связанных белков, кодируемых отдельными генами. Лаборатория Липскомба[7] фокусируется на альфа-субъединице, которая формирует область измерения напряжения и поры канала. Она изучает, как клеточный процесс альтернативное сращивание генерирует несколько изоформ белков из генов одного кальциевого канала. Альтернативный сплайсинг является особенностью всех 10 генов альфа-субъединиц CaV-канала млекопитающих и лежит в основе экспрессии сотен изоформ сплайсинга, каждая из которых может иметь различные биофизические свойства, фармакологическую чувствительность и тканеспецифическую экспрессию.

Биофизика и фармакология кальциевых каналов


Каждый канал CaV обладает уникальными физиологическими свойствами и / или фармакологической чувствительностью. Внутри каждого подсемейства каналов CaV дополнительное разнообразие возникает из-за альтернативных стартовых сайтов и альтернативного сплайсинга пре-мРНК. Ранние исследования Липскомба были сосредоточены на каналах CaV2.2 (токи N-типа) и CaV1 (токи L-типа). Каналы CaV2.2, расположенные на пресинаптических концах нейронов, связывают приток кальция с высвобождением нейротрансмиттеров. В частности, команда Липскомба охарактеризовала пару взаимоисключающих экзонов в CaV2.2, экзон 37a и экзон 37b, которые влияют как на биофизические, так и на фармакологические свойства каналов CaV2.2. Ее команда показала, что каналы e37a CaV2.2 обогащены подмножеством чувствительных к температуре ноцицепторов ганглиев задних корешков.[8] Они также продемонстрировали, что каналы CaV2.2, содержащие е37а, имеют более длительное время открытия канала (по сравнению с изоформами, содержащими е37b), экспрессируются с более высокой плотностью на плазматической мембране и более чувствительны к ингибированию рецепторами, связанными с G-белком.[9] Более высокий уровень убиквитинирования каналов e37b и большая чувствительность к убиквитиновой протеасомной системе по сравнению с каналами e37a объясняет разницу в плотности плазматической мембраны между этими изоформами сплайсинга.[10] Клеточно-специфическая экспрессия каналов e37a CaV2.2 в ядовитых ноцицепторах, чувствительных к температуре, важна для действия опиоидов в болевом пути.

В постсинаптических сайтах каналы CaV1 (токи L-типа) могут связывать деполяризацию мембраны с зависимой от активности экспрессией генов. В 2001 году лаборатория Липскомба продемонстрировала новые свойства нейрональных каналов CaV1.3, которые имеют важное значение для их вклада в контроль функции нейронов.[11] В 2001 году каналы CaV1.2 были тщательно изучены, поэтому открытие, что каналы CaV1.3 открываются при мембранных напряжениях, значительно более гиперполяризованных, чем каналы CaV1.2, было неожиданным и важным для понимания их различных физиологических ролей.[12] Уникальные характеристики каналов CaV1.3 не были признаны ранее, потому что другие регистрировали активность клонированных каналов CaV1.3 с использованием высоких концентраций двухвалентных катионов для достижения больших токов. Эти нефизиологические условия регистрации затемняли истинные низкопороговые характеристики активации каналов CaV1.3; функция, которая оказалась критически важной для их роли в стимуляции ритма и для поддержки поступления кальция в нейроны при мембранных напряжениях, близких к мембранному потенциалу покоя. Лаборатория Липскомба предоставила многим группам клоны кальциевых ионных каналов, включая CaV1.3, для проведения различных интересных исследований. CaV1.3 теперь вовлечен в болезнь Паркинсона и управляет кардиостимуляцией в нескольких возбудимых клетках.

Экспрессия и регулирование потенциал-управляемых кальциевых каналов

Помимо характеристики поведения каналов CaV, команда Липскомба также занимается исследованием того, как регуляция генов и транскриптов кальциевых каналов приводит к клеточно-специфическим паттернам экспрессии отдельных изоформ каналов CaV. Лаборатория подтвердила несколько механизмов, которые контролируют отбор экзонов во время обработки пре-мРНК кальциевых ионных каналов. В сотрудничестве с Роберт Дарнелл Лаборатория Липскомба подтвердила роль Nova2, специфичного для нейронов РНК-связывающего белка, в контроле тканевого и специфического для развития альтернативного сплайсинга каналов CaV в нейронах.[13] Они также обнаружили, что Rbfox2, другой связывающий РНК белок, регулирует альтернативный сплайсинг во время развития экзона кассеты в Cacna1b, влияя на уровни экспрессии канала CaV2.2.[14] В 2020 году лаборатория открыла новую роль связывания CTCF с ДНК в ноцицептор-специфическом сплайсинге экзонов Cacna1b, и они показали аберрантное метилирование ДНК, нарушили связывание CTCF и изменили сплайсинг Cacna1b в ноцицепторах при нейропатической боли.[15] Эти эксперименты дали представление о различных факторах сплайсинга и эпигенетической регуляции, которые имеют решающее значение для контроля включения / исключения клеточно-специфических экзонов во время альтернативного сплайсинга пре-мРНК кальциевых ионных каналов в нервной системе.

Хроническая боль

Помимо изучения основной функции и регуляции CaV-каналов, Липскомб также изучает роль и регуляцию CaV-каналов в болезненных состояниях, включая хроническую боль и психические заболевания. За свою карьеру Липскомб зарекомендовала себя как эксперт по участию каналов CaV в ноцицептивных путях и их возможностям в качестве мишеней для лекарств для лечения хронической боли.

Ограничивая варианты сплайсинга в Cacna1b путем нацеливания на гены у мышей, лаборатория Липскомба показала, что клеточно-специфический контроль альтернативного сплайсинга Cacna1b влияет на поведение животных. in vivo. Их исследования показывают, что терапевтические препараты с преимущественным действием на определенные изоформы сплайсинга CaV2.2 в ноцицепторах могли бы улучшить действие при минимизации побочных эффектов на изоформы каналов CaV2.2, экспрессируемые в других частях нервной системы.

Механизм действия редких вариантов, вызывающих болезни человека

В сотрудничестве с коллегами из Нидерландов и Института Броуда лаборатория Липскомба обнаружила электрофизиологические последствия редких миссенс-вариаций CACNA1 гены CACNA1B и CACNA1I. Они показали, что редкий CACNA1B Мутация, идентифицированная в семье из трех поколений с синдромом миоклонической дистонии, влияет на активность одного канала CaV2.2, изменяя поток ионов.[16] В сотрудничестве с коллегами из Стэнли-центра Института Броуда лаборатория Липскомба описала электрофизиологические последствия редких миссенс-вариаций CACNA1. Они также показали, что редкие de novo варианты CACNA1I связанный с шизофренией, влияет на перенос CaV3.3 через мембрану с ожидаемыми изменениями в импульсном возбуждении таламических ретрансляционных нейронов.[17]  

Строительный инструмент

Лабораторные клоны Липскомба доступны через Addgene.[18]

Благодаря сотрудничеству с исследователем из Университета Брауна Кристофер Мур и другие учреждения, Lipscombe Lab также разрабатывает новые генетически закодированные инструменты для мониторинга сигналов кальция в клетках с использованием биолюминесцентных белков.[19]

Профессиональные награды

Липскомб получила множество наград за свою карьеру в области нейробиологии. Она была избрана членом Американской академии искусств и наук, в 2019 году занимала пост президента Общества нейробиологии.[20] и был назван Fast Company Top 100 самых креативных людей 2019 года.[21] Полный список профессиональных наград Липскомб доступен в ее исследовательском профиле Университета Брауна.[22]

Комитеты и советы

Липскомб входил в следующие комитеты и советы:[23]

Национальные институты здоровья

  • 1999-2003 Член учебной секции NIH MDCN-3
  • 2007-2014 гг. Рецензент учебной секции гранта на институциональное обучение T32
  • 2010-2016 Член исследовательской секции NIH BPNS, председатель (2015-2016)
  • 2014-2019 Внешний консультативный совет, награда директора NIH за инновации в области биомедицинских исследований в области трудовых ресурсов за расширение опыта в области научного обучения
  • 2017-2021 NINDS, Совет ученых
  • 2020-2021 Сопредседатель Ученого совета NINDS

Профессиональные комитеты и советы

  • 2001-2004 гг. - избранный член совета Общества физиологов общей практики.
  • 2003-2007 Редакционный совет и редактор-рецензент, Journal of Neuroscience
  • 2007-2010 Член комитета по научным публикациям, Общество неврологии
  • 2009-2010 Член правления, Батлерская больница, Провиденс, Род-Айленд
  • 2013 Член этического комитета Общества неврологии
  • 2011-2013 Старший редактор, Brain Research
  • 2002-2015 Редакционная коллегия журнала Neurophysiology
  • 2010-2014 Заместитель редактора, Wiley Interdisciplinary Reviews
  • 2011-2014 Председатель, Комитет научных публикаций, Общество неврологии
  • 2012 – настоящее время Редакционный совет, каналы
  • 2012-2018 Совет директоров, Care New England Health System, Род-Айленд
  • 2014 г. Консультативный совет факультета для стипендиальной программы Brown FITW
  • 2015-2018 Член секции неврологии, Американская ассоциация развития науки
  • 2015-2019 Советник Общества нейробиологии
  • 2015 Руководящий комитет, Центр нейрореставрации и нейротехнологий, Госпиталь для ветеранов Провиденс, Род-Айленд
  • 2016-2018 гг. Консультативный совет Института неврологии Джорджа и Энн Райан, Университет Род-Айленда.
  • 2017 Редактор журнала Current Opinion in Physiology
  • 2018 Научно-консультативный совет, Центр БАС Шона Хили в MGH, Бостон, Массачусетс
  • Исполнительный комитет Общества неврологии, 2018 г.
  • 2019 Президент, Общество неврологии
  • Сотрудник 2020 г., Американская академия искусств и наук


  1. ^ "Институт исследований мозга Карни | Институт исследований мозга Карни | Университет Брауна". www.brown.edu. Получено 2020-07-01.
  2. ^ «Липскомб избран президентом Общества неврологии». Брауновский университет. Получено 2020-07-01.
  3. ^ «Знакомьтесь, Дайан Липскомб, одна из 100 самых креативных людей Fast Company 2019 года». Быстрая Компания. Получено 2020-07-01.
  4. ^ "Главная". Lipscombe Lab. Получено 2020-07-01.
  5. ^ «Три коричневых профессора избраны в Американскую академию искусств и наук». Брауновский университет. Получено 2020-07-01.
  6. ^ "Исследование". Lipscombe Lab. Получено 2020-07-01.
  7. ^ "Главная". Lipscombe Lab. Получено 2020-07-01.
  8. ^ Белл, Томас Дж .; Талер, Кристофер; Кастильони, Эндрю Дж .; Helton, Thomas D .; Липскомб, Дайан (2004-01-08). «Клеточно-специфический альтернативный сплайсинг увеличивает плотность тока кальциевых каналов в болевом пути». Нейрон. 41 (1): 127–138. Дои:10.1016 / s0896-6273 (03) 00801-8. ISSN  0896-6273. PMID  14715140.
  9. ^ Кастильони, Эндрю Дж .; Райнго, Езика; Липскомб, Дайан (01.10.2006). «Альтернативный сплайсинг на C-конце CaV2.2 контролирует экспрессию и стробирование кальциевых каналов N-типа». Журнал физиологии. 576 (Пт 1): 119–134. Дои:10.1113 / jphysiol.2006.115030. ISSN  0022-3751. ЧВК  1995641. PMID  16857708.
  10. ^ Марангудакис, Спиро; Андраде, Артуро; Helton, Thomas D .; Деном, Сильвия; Кастильони, Эндрю Дж .; Липскомб, Дайан (2012-07-25). «Дифференциальное убиквитинирование и протеасомная регуляция изоформ сплайсинга каналов Ca (V) 2.2 N». Журнал неврологии. 32 (30): 10365–10369. Дои:10.1523 / JNEUROSCI.0851-11.2012. ISSN  1529-2401. ЧВК  3428229. PMID  22836269.
  11. ^ Xu, W .; Липскомб, Д. (15 августа 2001 г.). «Нейрональные каналы Ca (V) 1,3альфа (1) L-типа активируются при относительно гиперполяризованных мембранных потенциалах и не полностью ингибируются дигидропиридинами». Журнал неврологии. 21 (16): 5944–5951. Дои:10.1523 / JNEUROSCI.21-16-05944.2001. ISSN  1529-2401. ЧВК  6763157. PMID  11487617.
  12. ^ Helton, Thomas D .; Сюй, Вэйфэн; Липскомб, Дайан (2005-11-02). «Нейрональные кальциевые каналы L-типа открываются быстро и медленно ингибируются». Журнал неврологии. 25 (44): 10247–10251. Дои:10.1523 / JNEUROSCI.1089-05.2005. ISSN  1529-2401. ЧВК  6725800. PMID  16267232.
  13. ^ Аллен, Саммер Э; Дарнелл, Роберт Б. Липскомб, Дайан (2010). «Фактор сплайсинга нейронов Nova контролирует альтернативный сплайсинг в кальциевых каналах CaV2 N-типа и P-типа». каналы. 4 (6): 483–489. Дои:10.4161 / chan.4.6.12868. ISSN  1933-6950. ЧВК  3047467. PMID  21150296.
  14. ^ Аллен, Саммер Э .; Торо, Сесилия П .; Андраде, Артуро; Лопес-Сото, Эдуардо Дж .; Деном, Сильвия; Липскомб, Дайан (сентябрь 2017 г.). «Клеточно-специфический связывающий РНК белок Rbfox2 регулирует состав экзона мРНК CaV2.2 и текущий размер CaV2.2». eNeuro. 4 (5): ENEURO.0332–16.2017. Дои:10.1523 / ENEURO.0332-16.2017. ISSN  2373-2822. ЧВК  5633781. PMID  29067356.
  15. ^ Лопес Сото, Эдуардо Хавьер; Липскомб, Дайан (26 марта 2020 г.). «Клеточно-специфическое метилирование экзона и связывание CTCF в нейронах регулируют сплайсинг и функцию кальциевых ионных каналов». eLife. 9. Дои:10.7554 / eLife.54879. ISSN  2050-084X. ЧВК  7124252. PMID  32213287.
  16. ^ Groen, Justus L .; Андраде, Артуро; Ритц, Катя; Джалалзаде, Хамид; Хаагманс, Мартин; Брэдли, Тед Э. Дж .; Джонгеян, Альдо; Verbeek, Dineke S .; Нюрнберг, Питер; Деном, Сильвия; Хеннекам, Рауль К. М. (2015-02-15). «Мутация CACNA1B связана с уникальным синдромом миоклонической дистонии». Молекулярная генетика человека. 24 (4): 987–993. Дои:10.1093 / hmg / ddu513. ISSN  1460-2083. ЧВК  4817404. PMID  25296916.
  17. ^ Андраде, А .; Надежда, Дж .; Allen, A .; Йорган, В .; Lipscombe, D .; Пан, Дж. К. (2016-10-19). «Редкий вариант CACNA1I с риском шизофрении нарушает активность канала CaV3.3». Научные отчеты. 6: 34233. Bibcode:2016НатСР ... 634233А. Дои:10.1038 / srep34233. ISSN  2045-2322. ЧВК  5069464. PMID  27756899.
  18. ^ "Addgene: Плазмиды лаборатории Дайан Липскомб". www.addgene.org. Получено 2020-07-01.
  19. ^ «BL Hub». www.bioluminescencehub.org. Получено 2020-07-01.
  20. ^ «Липскомб избран президентом Общества неврологии». Брауновский университет. Получено 2020-07-01.
  21. ^ «Знакомьтесь, Дайан Липскомб, одна из 100 самых креативных людей Fast Company 2019 года». Быстрая Компания. Получено 2020-07-01.
  22. ^ "Липскомб, Дайан". vivo.brown.edu. Получено 2020-07-01.
  23. ^ "Липскомб, Дайан". vivo.brown.edu. Получено 2020-07-01.