Фактор, вызывающий дифференциацию - Differentiation-inducing factor

ДИФ-1
Структура ДИФ-1
ДИФ-2
Структура ДИФ-2
ДИФ-3
Структура DIF-3

Фактор, вызывающий дифференциацию (DIF) является одним из класса эффекторные молекулы которые вызывают изменения в химии клеток, подавляя рост и способствуя дифференциация клеточного типа. Это название было дано нескольким факторам, прежде чем стало ясно, являются ли они одинаковыми или разными эффекторами. Совсем недавно ФПИ привлекли внимание своим потенциалом. опухоль ингибирующие свойства.[1] DIF также использовались для регулирования роста растений.

Факторы, вызывающие дифференцировку 1-3

Начальные исследования

Dictyostelium discoideum используется с 1940-х годов для изучения клеточной биологии и биологии развития.[2] Он хорошо подходит для этого исследования, потому что во время него развиваются только два типа клеток (стебель и спора). морфогенез. Каждый тип клеток имеет различное физическое происхождение в организме; предстеблевые клетки, идущие с передней стороны, и преспоровые клетки, идущие с задней. Ранние данные показали, что дифференцировка плотных участков предстеблевых клеток вызывалась циклический АМФ (цАМФ) наряду с «фактором», который, вероятно, имел низкую молекулярную массу и мог диффундировать через мембраны.[3] Структуры для DIF-1, DIF-2 и DIF-3 были идентифицированы как эти факторы дифференциации стеблей и впоследствии синтезированы для дальнейших исследований их значения для биологии развития.[4][5] DIF 1-3 представляют собой хлорированные гексафеноны (фенилалкан-1-оны с хлор-, гидрокси- и метоксизамещением на бензольное кольцо ) и изолированы от Dictyostelium discoideum слизь.

Некоторые исследования показали, что они играют роль в контроле хемотаксис из Dictyostelium discoideum, тоже. DIF-1 и DIF-3 связаны по структуре и функциям. DIF-3 формируется на первом этапе разрушения DIF-1. В этом состоянии DIF-3 выполняет лишь около 3,5% активности своего предшественника. DIF-2 не связан с DIF-1 и -3, но он работает на 40% так же, как DIF-1, для индукции дифференцировки в стеблевых клетках. Несмотря на это сходство в функции во время дифференцировки, DIF-1 и -2 действуют по-разному в хемотаксическом движении клеток к цАМФ. DIF-1 оказывает небольшое ингибирующее действие на движение голодных клеток к цАМФ, тогда как DIF-2 оказывает сильное положительное влияние на движение этих клеток к цАМФ. Считается, что эти эффекты осуществляются через фосфодиэстераза активации, которые влияют cGMP продукция для воздействия на хемотаксис.[6] Увеличение хемотаксиса может быть связано со злокачественной миграцией раковых клеток.

Противоопухолевые свойства

Исследование противоопухолевых свойств DIF шло по одному основному направлению; нарушение пути, необходимого для неконтролируемого роста рака, что снижает его пролиферативную способность. Как упоминалось выше, способность DIF-1 уменьшать движение пролиферирующих клеток к источникам энергии может служить противоопухолевым свойством. В другом примере было показано, что DIF-1 снижает пролиферацию клеток рака желудка за счет активации MEK-ERK-зависимый путь.[7] Другие исследования показали, насколько сложными могут быть противоопухолевые взаимодействия DIF, особенно с учетом косвенного воздействия DIF на молекулы-мишени. Например, было показано, что DIF-подобные молекулы подавляют рост клеток и вызывают гибель клеток через разобщение в митохондриях.[8]

Расширение возможностей использования DIF-подобных молекул

В последнее время внимание было сосредоточено на потенциальных терапевтических эффектах DIF-подобных молекул. Производные DIF-1 и DIF-3 уже были исследованы с многообещающими начальными результатами. Одна группа производных дала два DIF-1-подобных соединения, которые были эффективны в подавлении Ил-2 производство, которое может быть полезно для контроля септические реакции и другие инфекции.[9]

Текущий список эффектов DIF и DIF-подобных молекул

  • Подавляет пролиферацию раковых клеток (лейкоз шейки матки, желудка и толстой кишки) (DIF -1 и / или -3)
  • Уменьшает проявление Циклин D мРНК и увеличивает ее деградацию (DIF -1 и -3)
  • Подавление ERK и STAT3 сигнализация[7] (ДИФ -1)
  • Подавление PAK1 активность в клетках рака груди (производное DIF-3)
  • Подавление Ил-2 производство[9] (Производные DIF-1)
  • Изменения фосфорилирования и дефосфорилирования[10] (ДИФ-1)
  • Разобщение в митохондриях[8] (ДИФ-3)

Рекомендации

  1. ^ Кубохара, Юдзуру (1997-07-18). «DIF-1, предполагаемый морфоген D. discoideum, подавляет рост клеток и способствует дифференцировке клеток, индуцированной ретиноевой кислотой, в HL-60». Сообщения о биохимических и биофизических исследованиях. 236 (2): 418–422. Дои:10.1006 / bbrc.1997.6964. PMID  9240452.
  2. ^ Рэпер, К. Б. Дж., Elisha Mitchell Scientific Soc., 56, 241–282 (1940).
  3. ^ Town, C.D .; Gross, J.D .; Кей Р. Р. (19 августа 1976 г.). «Дифференцировка клеток без морфогенеза у Dictyostelium discoideum». Природа. 262 (5570): 717–719. Bibcode:1976Натура.262..717Т. Дои:10.1038 / 262717a0.
  4. ^ Masento, M S; Morris, HR; Тейлор, Г. В .; Джонсон, С. Дж .; Скапски, А. С.; Кей, Р. Р. (1988-11-15). «Фактор, индуцирующий дифференциацию от слизистой плесени Dictyostelium discoideum и ее аналогов. Синтез, структура и биологическая активность». Биохимический журнал. 256 (1): 23–28. Дои:10.1042 / bj2560023. ISSN  0264-6021. ЧВК  1135362. PMID  3223901.
  5. ^ Morris, HR; Masento, M S; Тейлор, Г. В .; Джермин, К. А.; Кей, Р. Р. (1988-02-01). «Выявление структуры двух факторов, индуцирующих дифференцировку (DIF-2 и DIF-3) из клеточной слизистой плесени Dictyostelium discoideum». Биохимический журнал. 249 (3): 903–906. Дои:10.1042 / bj2490903. ISSN  0264-6021. ЧВК  1148792. PMID  3355503.
  6. ^ Куваяма, Хидекадзу; Кубохара, Юдзуру (17 августа 2009 г.). «Факторы, индуцирующие дифференцировку-1 и -2, действуют также как модуляторы для хемотаксиса диктиостелия». PLoS ONE. 4 (8): e6658. Bibcode:2009PLoSO ... 4.6658K. Дои:10.1371 / journal.pone.0006658. ЧВК  2722026. PMID  19684855.
  7. ^ а б Канаи, Масаси; Конда, Ёситака; Накадзима, Тосио; Изуми, Йошио; Канда, Наоки; Нанакин, Апичарт; Кубохара, Юдзуру; Чиба, Цутому (01.01.2003). «Фактор-1, индуцирующий дифференцировку (DIF-1), ингибирует активность STAT3, участвующую в пролиферации клеток рака желудка через MEK-ERK-зависимый путь». Онкоген. 22 (4): 548–554. Дои:10.1038 / sj.onc.1206109. ISSN  0950-9232. PMID  12555068.
  8. ^ а б Кубохара, Юдзуру; Кикучи, Харухиса; Мацуо, Юске; Осима, Ёситеру; Хомма, Йошими (15.08.2013). «Митохондрии являются органеллой-мишенью фактора-3, индуцирующего дифференцировку, противоопухолевого агента, выделенного из Dictyostelium Discoideum». PLoS ONE. 8 (8): e72118. Bibcode:2013PLoSO ... 872118K. Дои:10.1371 / journal.pone.0072118. ЧВК  3744471. PMID  23977224.
  9. ^ а б Нгуен, Ван Хай; Кикучи, Харухиса; Кубохара, Юдзуру; Такахаши, Кацунори; Като, Ясухиро; Осима, Ёситеру (01.08.2015). «Разработка новых производных DIF-1, которые избирательно подавляют врожденные иммунные ответы». Биоорганическая и медицинская химия. 23 (15): 4311–4315. Дои:10.1016 / j.bmc.2015.06.027. PMID  26122773.
  10. ^ Сагден, Крис; Урбаниак, Майкл Д .; Араки, Цуёси; Уильямс, Джеффри Г. (2015-02-15). «Фактор-1, индуцирующий дифференцировку индуктора prestalk Dictyostelium (DIF-1), запускает неожиданно сложные глобальные изменения фосфорилирования». Молекулярная биология клетки. 26 (4): 805–820. Дои:10.1091 / mbc.E14-08-1319. ISSN  1939-4586. ЧВК  4325849. PMID  25518940.