Дигидрокси-E, Z, E-PUFA - Dihydroxy-E,Z,E-PUFA

Дигидрокси-E,Z,E-ПУФА метаболиты полиненасыщенные жирные кислоты (ПНЖК), которые обладают двумя гидроксил остатки и три последовательно сопряженные двойные связи имея E,Z,E цис-транс конфигурация. Эти недавно классифицированные метаболиты отличаются от многих других дигидрокси-ПНЖК тремя конъюгированными двойными связями, которые не имеют этой критической E,Z,E конфигурация: они подавляют функцию тромбоциты и, следовательно, могут участвовать в контроле и оказаться полезными для подавления заболеваний человека, которые включают патологическую активацию этих переносимых с кровью элементов.

Биохимия

Дигидрокси-E,Z,E-ПУФА метаболиты а) докозагексаеновая кислота (DHA, то есть 4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z-докозагексаеновая кислота), б) α-линоленовая кислота (ALA, т.е. 9Z, 12Z,15Z-октадекатриеновая кислота), в) арахидоновая кислота (АК); E,Z,E-DHA и E,Z,E Метаболиты АК называются покитринами; Метаболиты АЛК называются линотринами.[1] Первым и, возможно, наиболее заметным представителем этого класса метаболитов является протектин DX (PDX; т.е. 10р,17S-дигидрокси-4Z,7Z,11E,13Z,15E,19Z-докозагексаеновая кислота). PDX - это изомер из (и иногда путают с) нейропротектин D1 (NPD1; т.е. 10р,17S-дигидрокси-4Z,7Z,11E,13E,15Z,19Z-доксагексаеновая кислота; также называемый протектином D1 [PD1]). NPD1 структурно идентичен PDX, за исключением того, что его три сопряженные двойные связи имеют E,E,Z конфигурация в отличие от E,Z,E конфигурация PDX. Оба соединения входят в состав специализированные прорешающие посредники класс метаболитов ПНЖК в том смысле, что они обладают сильной противовоспалительной активностью; однако только PDX ингибировал реакции агрегации тромбоцитов человека.[2] Последующие исследования показали, что различные другие дигидрокси-E,Z,E-конфигурированные с двойной связью PUFA, но не с E,E,E или E,E,Z Конфигурации двойных связей разделяют с PDX антитромбоцитарной активностью.[1][3] Клетки производят PDX, метаболизируя DHA путем двойной оксигенации 15-липоксигеназы с образованием 10-липоксигеназы.р,17S-гидроксперокси, который снижает его 10р,17S-гидроксильный продукт, PDX, вероятно, цитозольный GPX1 (т.е. глутатионпероксидаза 1).[2] Последовательный метаболизм двух различных липоксигеназ или липоксигеназы и цитохрома P45) на ПНЖК, обладающих тремя двойными связями в 1Z,4Z,7Z конфигурация также может образовывать 1,7-дигидрокси 2E,4Z,6E товар.

Другие ингибирующие тромбоциты дигидрокси-E,Z,E-PUFA бывают: 10р,17S-дигидрокси-4Z,7Z,11E,13Z,15E,19Z-докозагексаеновая кислота (10р,17S-diHDHA); 8S,15S-дигидрокси-5Z,9E,11Z,13E-эйкозатетраеновая кислота (8S,15S-diHETE); 9S,16S-10E,12Z,14E-октадекатриеновая кислота (линотрин-1); и 9р,16S-10E,12Z,14E-октадекатриеновая кислота (линотрин-2).[3] 10р,17S-diHDHA - это 10р диастереомер PDX с 10р гидроксильный остаток образуется обработанным аспирином СОХ-2 или цитохром P450. Салфетки морской свинки составляют 8S,15S-diHETE, вероятно, за счет двойной оксигенации АК 15-липоксигеназой (вероятно, ALOX15) или последовательного метаболизма двумя ферментами.[4] Линотрин-1 и линотрин-2 входят в число четырех изомерных метаболитов, образующихся при инкубации ALA с ALOX15B.[5] Степень образования линотринов в клетках или in vito неясна.

Мероприятия

Стимулирующие агенты, такие как коллаген, вырабатываются и высвобождаются тромбоцитами. тромбоксан А2 (TXA2) для опосредования и / или усиления их агрегационной активности. 10р,17S-diHDHA и в несколько меньшей степени 10р,17S-diHDHA и PDX подавляют реакцию агрегации тромбоцитов человека на коллаген при ≥ 100–200 наномолярный концентрации. Это ингибирование, по-видимому, отражает способность этих метаболитов к а) подавлять деятельность СОХ-1 и СОХ-2 тем самым блокируя производство TXA2 и б) мешают активации рецептора TXA2 (Рецептор тромбоксана ) пользователя TXA2.[1][3] Линотрины, по-видимому, имеют схожую или немного более низкую активность, чем у вышеупомянутых метаболитов, а также по их механизму.[1][5] Эти E, Z, E ПНЖК в 20-100 раз сильнее ингибируют агрегацию тромбоцитов человека, чем два моногидроксилсодержащих эйкозаноиды, 5-HETE и 12-HETE, которые содержат E, Z конфигурация сопряженной двойной связи.[6]

Другие дигидрокси-E,Z,E-ПУФА

Другие биологически активные дигидрокси-E,Z,E-PUFA не тестировались, но, согласно исследованиям, процитированным выше, предполагается, что они обладают антитромбоцитарной активностью. 10S,17S-Дигидрокси-4Z,7Z,11E,13Z,15E,19Z-докозагексаеновая кислота. Это соединение 13Z цис-транс-изомер 10-эпи-протектина D (который обладает 13E двойная связь; видеть специализированные проресолирующие медиаторы # ДГК протектины / нейропротектины ). Подобно 10-эпи-протектину D1, этот метаболит докозагексаеновой кислоты образуется стимулированными лейкоцитами человека in vitro и обладает специализированной противовоспалительной активностью проресолулирующего медиатора (SPM).[7] А марезин названный изомер MaR или 7-epi-MaR1, т.е. 7S,14S-дигидрокси-4Z,8E,10Z,12E,16Z,19Z-докозагексаеновая кислота (см. специализированные проресолирующие медиаторы # ДГК-производные марезины ), также обладает активностью СЗМ.[2]

Рекомендации

  1. ^ а б c d Лагард М., Веричел Э, Лю М., Чен П., Гишардан М. (2014). «Структурно-функциональные отношения продуктов нециклической диоксигеназы из полиненасыщенных жирных кислот: покитрины как класс биоактивных производных» (PDF). Биохимия. 107 Pt A: 91–4. Дои:10.1016 / j.biochi.2014.09.008. PMID  25223888.
  2. ^ а б c Балас Л., Гишардан М., Дюран Т., Лагард М. (2014). «Путаница между протектином D1 (PD1) и его изомером протектином DX (PDX). Обзор дигидроксидокозатриенов, описанных на сегодняшний день». Биохимия. 99: 1–7. Дои:10.1016 / j.biochi.2013.11.006. PMID  24262603.
  3. ^ а б c Чен П., Веричель Э, Лагард М., Гишардан М. (2011). «Покитрины, класс оксигенированных продуктов из полиненасыщенных жирных кислот, сильно подавляют агрегацию тромбоцитов в крови». Журнал FASEB. 25 (1): 382–8. Дои:10.1096 / fj.10-161836. PMID  20833872. S2CID  21164301.
  4. ^ Сехми Р., Кромвель О., Тейлор Г. В., Кей А.Б. (1991). «Идентификация эозинофильного хемотаксического фактора анафилаксии морских свинок как лейкотриен B4 и 8 (S), 15 (S) -дигидрокси-5,9,11,13 (Z, E, Z, E) -эйкозатетраеновая кислота». Журнал иммунологии. 147 (7): 2276–83. PMID  1655889.
  5. ^ а б Лю М., Чен П., Верисель Э, Лелли М., Беген Л., Лагард М., Гишардан М. (2013). «Характеристика и биологические эффекты дигидроксилированных соединений, полученных в результате липоксигенирования ALA». Журнал липидных исследований. 54 (8): 2083–94. Дои:10.1194 / мл. M035139. ЧВК  3708359. PMID  23740966.
  6. ^ Крозе М, Лагард М (1983). «Стереоспецифическое ингибирование PGH2-индуцированной агрегации тромбоцитов липоксигеназными продуктами икосаеновой кислоты». Сообщения о биохимических и биофизических исследованиях. 112 (3): 878–83. Дои:10.1016 / 0006-291x (83) 91699-6. PMID  6405751.
  7. ^ Серхан С.Н., Готлингер К., Хонг С., Лу И, Сигельман Дж., Баер Т., Ян Р., Колган С.П., Petasis NA (2006). «Противовоспалительное действие нейропротектина D1 / протектина D1 и его природных стереоизомеров: назначение дигидроксисодержащих докозатриенов». Журнал иммунологии. 176 (3): 1848–59. Дои:10.4049 / jimmunol.176.3.1848. PMID  16424216.