Док-теория обоняния - Docking theory of olfaction - Wikipedia

В док-теория обоняния предполагает, что запах молекулы одоранта обусловлен рядом слабых нековалентные взаимодействия между одорантом [лигандом] и его белок рецептор запаха (найдено в носовой эпителий ), Такие как электростатический и Ван дер Ваальс взаимодействия, а также H-соединение, диполь Привлечение, пи-стек, ион металла, Катион – пи взаимодействие, и гидрофобный эффекты, в дополнение к конформации одоранта.[1][2] Хотя этот тип признания ранее назывался теория формы обоняния,[3] который в первую очередь учитывает форму и размер молекул, эта последняя модель слишком упрощена, поскольку две ароматические молекулы могут иметь похожие формы и размеры, но разные наборы слабых межмолекулярных сил и, следовательно, активировать разные комбинации рецепторы запаха. Более ранние модели связывания белок-лиганд «замок и ключ» и «рука в перчатке» были заменены более детализированными изображениями, которые учитывают искажение гибких молекул, чтобы сформировать оптимальные взаимодействия с партнерами по связыванию, как в молекулярный док без запаха Рецепторы, сопряженные с G-белком.

История

В 1949 г. Р.В. Монкрифф опубликовал статью в Американский парфюмер под названием «Что такое запах: новая теория», в которой Линус Полинг идея основанных на форме молекулярных взаимодействий, чтобы предложить основанную на форме теорию запаха.[4] Это вытеснило старую вибрационная теория обоняния Теория обоняния, переименованная в стыковочную теорию обоняния, чтобы более точно отражать ряд нековалентных взаимодействий в дополнение к форме, остается основной теорией как в коммерческой химии ароматов, так и в академической молекулярной биологии. Спустя три года после того, как Монкрифф предложил теорию, Джон Амур предположил, что более десяти тысяч запахов, различимых системой обоняния человека, являются результатом комбинации семи основных первичных запахов, коррелирующих с рецепторами запахов для каждого, подобно спектру воспринимаемых цветов в видимом свете. генерируется активацией трех основных цветовых рецепторов.[5] Семь основных запахов Амура включали потный, сперматозоидный, рыбный, солодовый, мочевой и мускусный. Его наиболее убедительная работа была сделана с запахом камфорной кислоты, для которого он положил полусферическое гнездо, в котором сферические молекулы, такие как камфора, циклооктан, и нафталин мог связать.

Когда Линда Бак и Ричард Аксель опубликовали свои Нобелевская премия выиграв исследование обонятельных рецепторов в 1991 году, они идентифицировали у мышей 1000 Рецепторы, связанные с G-белком используется для обоняния.[6] Поскольку все типы рецепторов G-протеина, известные в настоящее время, активируются посредством связывания (стыковки) молекул с высокоспецифической конформацией (формой) и нековалентными взаимодействиями, предполагается, что обонятельные рецепторы действуют аналогичным образом. Дальнейшие исследования систем обоняния человека выявили 347 обонятельных рецепторов.

Последняя версия ранее названной теории формы, также известной как теория одотопов или Теория слабой формы, утверждает, что комбинация активированных рецепторов отвечает за любой запах, в отличие от более старой модели одного рецептора, одной формы, одного запаха. Рецепторы в модели одотопа распознают только небольшие структурные особенности каждой молекулы, а мозг отвечает за преобразование комбинированного сигнала в интерпретируемый запах. Большая часть текущих работ по теории стыковки сосредоточена на нейронной обработке, а не на конкретном взаимодействии между пахучим веществом и рецептором, которое генерирует исходный сигнал.[7]

Поддерживать

Многочисленные исследования были проведены для выяснения сложной взаимосвязи между стыковкой пахучей молекулы и ее воспринимаемым характером запаха, и химики-парфюмеры предложили структурные модели запахов амбры, сандалового дерева и камфоры, среди прочего.

Исследование Лесли Б. Воссхолл и Андреас Келлер, опубликованные в Природа Неврология в 2004 г. проверил несколько ключевых предсказаний конкурирующей теории вибрации и не нашел экспериментального подтверждения.[8][9] Данные были описаны Воссхалл как «согласующиеся с теорией формы», хотя она добавила, что «они не подтверждают теорию формы».[10]

Другое исследование также показало, что молекулярный объем одорантов может определять верхние пределы нейронных ответов обонятельных рецепторов в Дрозофила.[11]

2015 год Новости химии и машиностроения В статье, посвященной дебатам о «форме» и «вибрации», отмечается, что в «яростном споре, длившемся почти два десятилетия ... с одной стороны, большинство ученых-сенсоров утверждают, что наши рецепторы запаха обнаруживать специфические ароматические молекулы на основе их формы и химических свойств. С другой стороны, горстка ученых утверждает, что рецептор запаха определяет колебательные частоты молекулы запаха ".[12] В статье указывается, что новое исследование, проведенное Блоком и др., Направлено на вибрационную теорию обоняния, не обнаружив никаких доказательств того, что обонятельные рецепторы различают колебательные состояния молекул. В частности, Block et al.[13] сообщить, что человек мускус -распознающий рецептор OR5AN1, идентифицированный с использованием гетерологичного обонятельный рецептор система экспрессии и устойчиво реагирует на циклопентадеканон и Muscone, не может различить изотопомеры этих соединений in vitro. Кроме того, мышиный (метилтио) метантиол-распознающий рецептор, MOR244-3, а также другие выбранные люди и мыши обонятельные рецепторы, аналогично реагировали на нормальные, дейтерированные и изотопомеры углерода-13 своих соответствующих лигандов, что соответствовало результатам, полученным с мускусным рецептором OR5AN1. Основываясь на этих выводах, авторы делают вывод, что предложенная теория вибрации не применима к человеческому мускусному рецептору OR5AN1, тиоловому рецептору мыши MOR244-3 или другим. обонятельные рецепторы осмотрел. Кроме того, теоретический анализ авторов показывает, что предложенные перенос электронов Механизм частот колебаний пахучих веществ может быть легко подавлен квантовыми эффектами мод колебаний молекул без запаха. Авторы приходят к выводу: "Эти и другие опасения по поводу перенос электронов в обонятельные рецепторы вместе с нашими обширными экспериментальными данными опровергают правдоподобие теории колебаний ».

Комментируя эту работу, Фосхалл пишет: «В PNAS Блок и др.… Переносят дискуссию« форма против вибрации »с обонятельной психофизики на биофизику самих ОР. Авторы проводят сложную междисциплинарную атаку на центральные принципы. теории колебаний с использованием синтетической органической химии, гетерологичное выражение обонятельные рецепторы, и теоретические соображения, чтобы найти доказательства, подтверждающие теорию вибрации запаха ".[3] Пока Турин комментирует, что Блок использовал «клетки в чашке, а не внутри целых организмов» и что «выражая обонятельный рецептор в эмбриональные клетки почек человека не воссоздает адекватно сложную природу обоняние... »Воссхолл отвечает:« Эмбриональные клетки почек не идентичны клеткам в носу ... но если вы смотрите на рецепторы, это лучшая система в мире ».[12]

Вызовы

  • Несмотря на многочисленные исследования, теория докинга еще не обнаружила взаимосвязи структура-запах с большой предсказательной силой.[14]
  • Молекулы одинаковой формы с разными молекулярными колебаниями имеют разный запах (металлоцен эксперимент и дейтерий замена молекулярного водород ).[15] в металлоцен В ходе эксперимента Турин отмечает, что хотя ферроцен и никелоцен имеют почти одинаковые молекулярные сэндвич-структуры, они обладают разными запахами. Он предполагает, что «из-за изменения размера и массы разные атомы металлов дают разные частоты для тех колебаний, в которых участвуют атомы металлов»,[15] наблюдение, которое совместимо с теорией вибрации. Однако было отмечено, что, в отличие от ферроцена, никелоцен быстро разлагается на воздухе, и запах циклоалкена, наблюдаемый для никелоцена, но не для ферроцена, может просто отражать разложение никелоцена с образованием следовых количеств углеводородов, таких как циклопентадиен.[2] Проблема запаха молекул с подобной структурой противоречит результатам, полученным с кремниевыми аналогами буржуазных и лилиальный, которые, несмотря на различия в молекулярных колебаниях, имеют схожий запах и одинаково активируют наиболее чувствительный человеческий рецептор, hOR17-4,[16] с исследованиями, показывающими, что человек мускус рецептор OR5AN1 идентично реагирует на дейтерированные и недейтерированные мускусы[13] и со сравнением одного нейрона ответа обонятельного рецептора на дейтерированные и недейтерированные одоранты.[17]
  • Молекулы разной формы со схожими молекулярными колебаниями имеют одинаковый запах (замена углерод двойные облигации сера атомов и янтарных запахов разной формы).
  • Прячется функциональные группы не скрывает характерного запаха группы. Однако это не всегда так, поскольку орто-замещенные арилизонитрилы[18] и тиофенолы[19] имеют гораздо менее неприятный запах, чем исходные соединения.
  • Очень маленькие молекулы аналогичной формы, которые, скорее всего, могут быть сбиты с толку системой, основанной на форме, имеют очень характерные запахи, такие как сероводород. Однако было высказано предположение, что металлы, такие как Cu (I), могут быть связаны с металлорецепторным участком в обонянии для сильно пахнущих летучих веществ, которые также являются хорошими координирующими металлами лигандами, такими как тиолы.[20][21] Эта гипотеза была подтверждена в конкретных случаях чувствительных к тиолам обонятельных рецепторов мыши и человека.[22][23]
  • Утверждается, что описания запахов в обонятельной литературе сильнее коррелируют с их частотами колебаний, чем с их молекулярной формой.[24]

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ Horsfield, A. P .; Haase, A .; Турин, Л. (2017). «Молекулярное распознавание в обонянии». Успехи в физике: X. 2 (3): 937–977. Дои:10.1080/23746149.2017.1378594.
  2. ^ а б Блок, Э. (2018). «Молекулярные основы распознавания запаха млекопитающих: отчет о состоянии дел». Журнал сельскохозяйственной и пищевой химии. 66 (51): 13346–13366. Дои:10.1021 / acs.jafc.8b04471. PMID  30453735.
  3. ^ а б Vosshall LB (2015). "Положить конец противоречивой теории запахов". Proc. Natl. Акад. Sci. Соединенные Штаты Америки. 112 (21): 6525–6526. Bibcode:2015ПНАС..112.6525В. Дои:10.1073 / pnas.1507103112. ЧВК  4450429. PMID  26015552.
  4. ^ Монкрифф, Роберт Уайтон (1949), «Что такое запах? Новая теория», Американский парфюмер, 54: 453
  5. ^ Амур Дж. Э. (1952). «Стереохимические особенности обонятельных рецепторов человека». Рекорд по парфюмерии и эфирным маслам. 43: 321–330.
  6. ^ «Нобелевская премия по физиологии и медицине 2004 г.».
  7. ^ "Линда Б. Бак, доктор философии - HHMI.org". HHMI.org.
  8. ^ Келлер А; Vosshall LB (2004). «Психофизический тест вибрационной теории обоняния». Природа Неврология. 7 (4): 337–338. Дои:10.1038 / nn1215. PMID  15034588.
  9. ^ «Проверка радикальной теории». Nat. Неврологи. 7 (4): 315. 2004. Дои:10.1038 / nn0404-315. PMID  15048113.
  10. ^ ТВОМБЛИ, РЕНЕ (2004-03-26). "Университет Рокфеллера - Newswire: Два факультета Рокфеллера стали новыми исследователями HHMI". Архивировано из оригинал на 2008-10-29. Получено 2009-06-10.
  11. ^ Сабери М, Сейед-аллаи (2016). «Рецепторы одорантов дрозофилы чувствительны к молекулярному объему одорантов». Научные отчеты. 6: 25103. Bibcode:2016НатСР ... 625103С. Дои:10.1038 / srep25103. ЧВК  4844992. PMID  27112241.
  12. ^ а б Эвертс С (2015). «Исследование рецепторов вновь разжигает вонючие дебаты». Chem. Англ. Новости. 93 (18): 29–30.
  13. ^ а б Блок E и др. (2015). «Невозможность вибрационной теории обоняния». Proc. Natl. Акад. Sci. Соединенные Штаты Америки. 112 (21): E2766 – E2774. Bibcode:2015PNAS..112E2766B. Дои:10.1073 / pnas.1503054112. ЧВК  4450420. PMID  25901328.
  14. ^ Продам, CS (2006). «О непредсказуемости запаха». Энгью. Chem. Int. Эд. 45 (38): 6254–6261. Дои:10.1002 / anie.200600782. PMID  16983730.
  15. ^ а б Турин L (1996). «Спектроскопический механизм первичной обонятельной рецепции». Chem. Чувства. 21 (6): 773–91. Дои:10.1093 / chemse / 21.6.773. PMID  8985605.
  16. ^ Дощак, L; Крафт, П; Вебер, H-P; Bertermann, R; Триллер, А; Hatt, H; Рейнхольд Таке, Р. (2007). «Предсказание восприятия: исследование модели обонятельного рецептора hOR17-4 с кремниевыми аналогами Bourgeonal и Lilial». Энгью. Chem. Int. Эд. 46 (18): 3367–3371. Дои:10.1002 / anie.200605002. PMID  17397127.
  17. ^ Na, M .; Liu, M. T .; Nguyen, M. Q .; Райан, К. (2019). «Сравнение одного нейрона ответа обонятельного рецептора на дейтерированные и недейтерированные одоранты». ACS Chem. Неврологи. 10 (1): 552–562. Дои:10.1021 / acschemneuro.8b00416. PMID  30343564.
  18. ^ Пиррунг, MC; Ghorai, S; Ибарра-Ривера, TR (2009). «Многокомпонентные реакции конвертируемых изонитрилов». J. Org. Chem. 74 (11): 4110–4117. Дои:10.1021 / jo900414n. PMID  19408909.
  19. ^ Нишиде, К; Миямото, Т; Кумар, К; Осуги, S-I; Узел, М. (2002). «Синтетические эквиваленты бензолтиола и бензилмеркаптана со слабым запахом: эффект уменьшения запаха триалкилсилильной группы». Tetrahedron Lett. 43 (47): 8569–8573. Дои:10.1016 / с0040-4039 (02) 02052-х.
  20. ^ Крэбтри, Р. Х. (1978). «Медь (I) - возможное место обонятельного связывания». J. Inorg. Nucl. Chem. 1978 (40): 1453. Дои:10.1016/0022-1902(78)80071-2.
  21. ^ Блок, Е .; Батиста, В.С .; Matsunami, H .; Zhuang, H .; Ахмед, Л. (2017). «Роль металлов в обонянии млекопитающих низкомолекулярных сероорганических соединений». Отчеты о натуральных продуктах. 34 (5): 529–557. Дои:10.1039 / c7np00016b. ЧВК  5542778. PMID  28471462.
  22. ^ Дуань, Сюйфан; Блок, Эрик; Ли, Чжэнь; Коннелли, Тимоти; Чжан, Цзянь; Хуанг, Чжимин; Су, Сюбо; Пан, Йи; Ву, Лифанг; Чи, Цюи; Томас, Сиджи; Чжан, Шаочжун; Ма, Минхонг; Мацунами, Хироаки; Чен, Го-Цян; Чжуан, Ханьи (2012). «Решающая роль меди в обнаружении запахов, координирующих металл». Proc. Natl. Акад. Sci. СОЕДИНЕННЫЕ ШТАТЫ АМЕРИКИ. 109 (9): 3492–3497. Bibcode:2012PNAS..109.3492D. Дои:10.1073 / pnas.1111297109. ЧВК  3295281. PMID  22328155.
  23. ^ Li, S .; Ahmed, L .; Zhang, R .; Pan, Y .; Matsunami, H .; Burger, J. L .; Блок, Е .; Батиста, В. С .; Чжуан, Х. (2016). «Обоняние серы: медь и серебро регулируют реакцию человеческого пахучего рецептора OR2T11 на низкомолекулярные тиолы». Журнал Американского химического общества. 138 (40): 13281–13288. Дои:10.1021 / jacs.6b06983. PMID  27659093.
  24. ^ Takane SY; Митчелл JBO (2004). «Исследование взаимосвязи структура-запах с использованием дескрипторов EVA и иерархической кластеризации». Орг. Biomol. Chem. 2 (22): 3250–5. Дои:10.1039 / B409802A. PMID  15534702.

дальнейшее чтение