Доставка лекарств в мозг - Drug delivery to the brain

Доставка лекарств в мозг это процесс прохождения терапевтически активных молекул через гематоэнцефалический барьер с целью лечения заболеваний головного мозга. Это сложный процесс, который должен учитывать сложную анатомию мозга, а также ограничения, налагаемые особыми переходами гематоэнцефалического барьера.

Анатомия

Гематоэнцефалический барьер образован специальными узкие стыки между эндотелиальные клетки выстилает кровеносные сосуды головного мозга. В кровеносных сосудах всех тканей содержится этот монослой эндотелиальные клетки но только мозг эндотелиальные клетки имеют плотные контакты, препятствующие пассивной диффузии большинства веществ в ткани мозга.[1] Структура этих плотных контактов была впервые определена в 1960-х гг. Том Риз, Моррис Крановский и Милтон Брайтман. Более того, астроцитарный «конечные ступни», терминальные области астроцитарных процессов, окружают мозг снаружи. капилляр эндотелиальные клетки ".[1] В астроциты находятся глиальные клетки ограничено мозг и спинной мозг и помогают поддерживать свойства гематоэнцефалического барьера в мозге эндотелиальные клетки.[1]

Физиология

Основная функция гематоэнцефалического барьера - защищать мозг и изолировать его от вредных токсинов, потенциально содержащихся в кровоток. Он выполняет это благодаря своей структуре, как это обычно бывает в теле, которая определяет его функцию. В узкие стыки между эндотелиальные клетки предотвратить большие молекулы, а также многие ионы от прохождения между стыковочными пространствами. Это заставляет молекулы проходить через эндотелиальные клетки, чтобы попасть в ткани мозга, что означает, что они должны пройти через клеточные мембраны из эндотелиальные клетки.[2]Из-за этого единственные молекулы, которые могут легко преодолевать гематоэнцефалический барьер, - это те, которые очень липид -растворимый. Это не единственные молекулы, которые могут преодолевать гематоэнцефалический барьер; глюкоза, кислород и углекислый газ не жирорастворимый но есть активно транспортируется через барьер, чтобы поддерживать нормальную клеточную функцию мозг.[3] Тот факт, что молекулы должны полностью пересекать эндотелиальные клетки делает их идеальной преградой для проникновения в мозг неизвестных частиц, защищая мозг любой ценой. Кроме того, поскольку большинство молекул транспортируется через барьер, он очень эффективно поддерживает гомеостаз для самого жизненно важного органа человеческого тела.[1]

Доставка лекарств через гематоэнцефалический барьер

Из-за сложности наркотики Чтобы пройти через гематоэнцефалический барьер, было проведено исследование для определения факторов, которые влияют на способность соединения преодолевать гематоэнцефалический барьер. В этом исследовании они изучили несколько различных факторов, чтобы изучить распространение через гематоэнцефалический барьер. Они использовали липофильность, Изотерма адсорбции Гиббса, график Co CMC и площадь поверхности препарата относительно воды и воздуха. Они начали с изучения соединений, кровь-мозг которых проницаемость был известен и назвал их CNS + или CNS- для соединений, которые легко преодолевают барьер, и тех, которые этого не делают.[4] Затем они приступили к анализу вышеуказанных факторов, чтобы определить, что необходимо для преодоления гематоэнцефалического барьера. То, что они обнаружили, было немного удивительным; липофильность не является ведущим признаком прохождения лекарственного средства через барьер. Это удивительно, потому что можно было бы подумать, что самый эффективный способ заставить лекарство пройти через липофильный барьер должен увеличить его липофильность, оказывается, что именно комплексная функция всех этих характеристик делает лекарство способным проходить через гематоэнцефалический барьер. Исследование показало, что барьер диэлектрическая проницаемость "на основе измерения поверхностная активность и, как таковой, учитывает молекулярные свойства обоих гидрофобный и заряженные остатки интересующей молекулы ».[4] Они обнаружили, что нет однозначного ответа на вопрос, какие соединения проникают через гематоэнцефалический барьер, а какие нет. Скорее, он основан на комплексном анализе поверхностной активности молекулы, а также относительный размер.

Проблемы с доставкой лекарств

Помимо простого прохождения через гематоэнцефалический барьер, сохраняются и другие проблемы. Первый из них заключается в том, что часто, даже если соединение преодолевает барьер, оно не делает этого так, как препарат, средство, медикамент находится в терапевтически релевантной концентрации.[5] Это может иметь множество причин, самая простая из которых состоит в том, что способ производства лекарства позволяет лишь небольшому количеству препарата проходить через барьер. Другой причиной этого может быть привязка к другому белки в организме, что делает лекарство неэффективным, чтобы быть терапевтически активным или способным проходить через барьер с прилипшими белок.[6] Еще одна проблема, которую необходимо учитывать, - это наличие ферменты в ткани мозга это может сделать препарат неактивным. Препарат может нормально проходить через мембрану, но будет разрушен, как только попадет в ткань мозга, что сделает его бесполезным. Все это проблемы, которые необходимо решать и учитывать, пытаясь доставить эффективные лекарственные растворы в ткани мозга.[5]

Возможные решения

Экзосомы для лечения через гематоэнцефалический барьер

Группа из Оксфордский университет под руководством профессора Мэтью Вуда утверждает, что экзосомы могут преодолевать гематоэнцефалический барьер и доставлять миРНК, антисмысловые олигонуклеотиды, химиотерапевтические агенты и белки, специфичные для нейронов после их системной инъекции (в кровь). Поскольку эти экзосомы способны преодолевать гематоэнцефалический барьер, этот протокол может решить проблему плохой доставки лекарств в центральную нервную систему и вылечить, среди других болезней, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона и рак мозга. Лаборатория недавно получила награду за новый крупный проект стоимостью 30 миллионов евро, в котором ведущие специалисты из 14 академических институтов, двух биотехнологических компаний и семи фармацевтических компаний воплотили концепцию в клинике.[7][8][9][10]

Пролекарства

Это процесс маскировки медицинских активных молекул с помощью липофильный молекулы, которые позволяют ему лучше проникать через гематоэнцефалический барьер. Наркотики можно замаскировать, используя больше липофильный элементы или конструкции. Эта форма препарата будет неактивной из-за липофильный молекулы, но затем будут активированы либо фермент деградации или какой-либо другой механизм удаления липофильный маскировка для высвобождения препарата в активную форму. У этих пролекарств все еще есть некоторые серьезные недостатки. Во-первых, пролекарство может проходить через барьер, а затем повторно проходить через барьер, не высвобождая лекарство в его активной форме. Во-вторых, огромный размер этих типов молекул по-прежнему затрудняет прохождение через гематоэнцефалический барьер.[11]

Маскировка пептидов

Подобно идее пролекарств, другой способ маскировки наркотиков химический состав заключается в маскировке пептид характеристики за счет объединения с другими молекулярными группами, которые с большей вероятностью пройдут через гематоэнцефалический барьер. Примером этого является использование холестерил молекула вместо холестерин что служит для сокрытия вода характеристики препарата. Этот тип маскировки, а также помощь в преодолении гематоэнцефалического барьера. Он также может работать, чтобы замаскировать лекарственный пептид от ферментов, расщепляющих пептиды в головном мозге.[7] Также к лекарству может быть прикреплена молекула «мишень», которая помогает ему пройти через барьер, а затем, попав в мозг, разлагается таким образом, что лекарство не может пройти обратно через мозг. Как только лекарство не может пройти обратно через барьер, его можно сконцентрировать и сделать эффективным для терапевтического использования.[7] Однако у этого есть и недостатки. Как только лекарство попадает в мозг, наступает момент, когда его необходимо разложить, чтобы предотвратить передозировка к ткани мозга. Кроме того, если лекарство не может пройти обратно через гематоэнцефалический барьер, это усугубляет проблемы с дозировкой, и требуется тщательный контроль. Чтобы это было эффективным, должен существовать механизм удаления активной формы препарата из ткани мозга.[7]

Рецептор-опосредованные пермабилизаторы

Это лекарственные соединения, которые увеличивают проницаемость гематоэнцефалического барьера.[12] Уменьшая ограниченность барьера, намного легче заставить молекулу пройти через него. Эти препараты увеличивают проницаемость гематоэнцефалического барьера временно за счет увеличения осмотическое давление в кровь что ослабляет узкие стыки между эндотелиальные клетки. Ослабив узкие стыки может иметь место обычная инъекция лекарств через [в / в], которая может эффективно проникать в мозг.[8] Это должно быть сделано в строго контролируемой среде из-за риска, связанного с этими препаратами. Во-первых, мозг может быть наводнен молекулами, которые плавают через кровоток которые обычно блокируются барьером. Во-вторых, когда узкие стыки ослабить, гомеостаз мозга также может быть сброшено, что может привести к припадки и нарушенная функция мозга.[8]

Наночастицы

Самая многообещающая система доставки лекарств - это использование наночастица системы доставки, это системы, в которых лекарство связано с наночастицей, способной преодолевать гематоэнцефалический барьер. Наиболее перспективным соединением для наночастиц является Альбумин сыворотки человека (HSA). Основные преимущества этого заключаются в том, что частицы, изготовленные из HSA, хорошо переносятся без серьезных побочных эффектов, а также альбумин функциональные группы могут использоваться для модификации поверхности, которая позволяет специфическому поглощению клетками.[5] Эти наночастицы было показано, что лекарства хозяина преодолевают гематоэнцефалический барьер. Чтобы повысить эффективность наночастиц, ученые пытаются покрыть наночастицы чтобы они более эффективно преодолевали гематоэнцефалический барьер. Исследования показали, что «покрытие [наночастиц] полисорбатом 80 приводило к концентрации доксорубицина в мозге до 6 мкг / г после внутривенной инъекции 5 мг / кг» по сравнению с отсутствием заметного увеличения при инъекции одного лекарственного средства. или наночастицы без покрытия.[13] Это совершенно новая наука и технология, поэтому реальная эффективность этого процесса до конца не изучена. Каким бы молодым ни было исследование, результаты многообещающие указывают на нанотехнологии как путь вперед в лечении различных болезни мозга.

Загруженный сфокусированный ультразвук с усилением микропузырьков

Микропузырьки маленькие «пузыри» монолипиды которые способны проходить через гематоэнцефалический барьер. Они образуют липофильный пузырь, который может легко пройти сквозь преграду.[14] Однако одним из препятствий для этого является то, что эти микропузырьки довольно большие, что препятствует их распространению в мозг. Этому противодействует сфокусированная УЗИ. В УЗИ увеличивает проницаемость гематоэнцефалического барьера, вызывая помехи в узкие стыки в локализованных областях. Это в сочетании с микропузырьки позволяет для очень конкретной области распространение для микропузырьки, потому что они могут распространяться только там, где УЗИ разрушает барьер.[10] В гипотеза и их полезность - возможность загрузки микропузырьки с активным лекарством, чтобы диффундировать через барьер и воздействовать на определенную область.[10] Есть несколько важных факторов, которые делают это жизнеспособным решением для доставки лекарств. Во-первых, загруженный микропузырьки не должен быть существенно больше ненагруженного пузыря. Это гарантирует, что распространение будет похожим, и УЗИ разрушения будет достаточно, чтобы вызвать распространение. Второй фактор, который необходимо определить, - это стабильность загруженного микропузырька. Это означает, что лекарство полностью удерживается в пузыре или есть утечка. Наконец, необходимо определить, как лекарство должно высвобождаться из микропузырьки как только он проходит через гематоэнцефалический барьер. Исследования показали эффективность этого метода для доставки лекарств в определенные участки мозга на животных моделях.[10]

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ а б c d Неврология, Purves et al. Sinauer Associates, Inc., 2008 г.
  2. ^ Рубин, Л. Л., и Стаддон, Дж. М. (1999). Клеточная биология гематоэнцефалического барьера. Ежегодный обзор нейробиологии, 22 (1), 11-28. Дои:10.1146 / annurev.neuro.22.1.11
  3. ^ Рамлахан, Н., и Альтман, Дж. (1990). Преодолевая барьер между кровью и мозгом. New Scientist, 128, 52-52.
  4. ^ а б Силиг А., Готчлих Р. и Девант Р. М. (1994). Метод определения способности лекарств диффундировать через гематоэнцефалический барьер. Слушания Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки, 91 (1), 68-72.
  5. ^ а б c Дадпарвар, М., Вагнер, С., Вена, С., Куфлейтнер, Дж., Ворек, Ф., фон Бризен, Х., и Кройтер, Дж. (2011). HI 6 наночастицы человеческого сывороточного альбумина - разработка и транспортировка через гематоэнцефалический барьер in vitro. Письма токсикологии, 206(1), 60-66. Дои:10.1016 / j.toxlet.2011.06.027
  6. ^ Тамай, И., и Цудзи, А. (1996). Доставка лекарств через гематоэнцефалический барьер. Advanced Drug Delivery Reviews, 19 (3), 401-424. Дои:10.1016 / 0169-409x (96) 00011-7
  7. ^ а б c d Альварес-Эрвити Л., Сеу И., Инь Х., Беттс С., Лакхал С., Вуд М.Дж. (2011). Доставка миРНК в мозг мыши путем системной инъекции целевых экзосом. Nat Biotechnol. 2011 Апрель; 29 (4): 341-5. DOI: 10.1038 / nbt.1807
  8. ^ а б c Эль-Андалуси С., Ли Й., Лакхал-Литтлтон С., Ли Дж., Сео И., Гардинер С., Альварес-Эрвити Л., Сарджент И.Л., Вуд М.Дж. (2011). Опосредованная экзосомами доставка миРНК in vitro и in vivo. Nat Protoc. 2012 декабрь; 7 (12): 2112-26. DOI: 10.1038 / nprot.2012.131
  9. ^ Э.Л. Андалуси С, Мегер I, Брейкфилд XO, Вуд MJ. (2013). Внеклеточные везикулы: биология и новые терапевтические возможности. Nat Rev Drug Discov. 2013 Май; 12 (5): 347-57. DOI: 10.1038 / nrd3978
  10. ^ а б c d Эль Андалуси С., Лакхал С., Магер I, Вуд М.Дж. (2013). Экзосомы для направленной доставки миРНК через биологические барьеры. Adv Drug Deliv Rev., 2013 Март; 65 (3): 391-7. DOI: 10.1016 / j.addr.2012.08.008
  11. ^ Нарушение системы безопасности мозга. (2001). Журнал исследований потребителей, 84, 21-21-23.
  12. ^ Секко, Д. (2006). Нарушение гематоэнцефалического барьера. Канадская медицинская ассоциация. Журнал, 174 (4), 448-448.
  13. ^ Вольфарт, С., Халанский, А.С., Гельперина, С., Бегли, Д., и Кройтер, Дж. (2011). Кинетика транспорта доксорубицина, связанного с наночастицами, через гематоэнцефалический барьер. Журнал контролируемого выпуска, 154 (1), 103-107. Дои:10.1016 / j.jconrel.2011.05.010
  14. ^ МакДаннольд, Н., Чжан, Ю., & Выходцева, Н. (2011). На нарушение гематоэнцефалического барьера и повреждение сосудов, вызванное импульсами ультразвука в сочетании с микропузырьками, может повлиять выбор протокола анестезии. Ультразвук в медицине и биологии, 37 (8), 1259-1270. Дои:10.1016 / j.ultrasmedbio.2011.04.019