Электрохимиотерапия - Electrochemotherapy

Электрохимиотерапия
Специальностьонкология

Электрохимиотерапия это тип химиотерапия что позволяет доставлять непроницаемые лекарственные средства внутрь клетки. Он основан на локальном применении коротких и интенсивных электрических импульсов, которые временно проницаемость клеточной мембраны, что позволяет транспортировать молекулы, которые иначе не допускаются мембрана.[1][2] Заявки на лечение кожный и подкожный опухоли достигли клинического применения благодаря использованию таких препаратов, как блеомицин или же цисплатин ).[3][4][5][6][7][8][9][10][11][12] Электрохимиотерапия с блеомицином впервые была использована для лечения пациента в 1991 году в Институте Гюстава Русси во Франции.[13] в то время как электрохимиотерапия с цисплатином была впервые использована для лечения в 1995 году в Институте онкологии, Любляна, Словения.[14] С тех пор более 4000 пациентов прошли курс лечения электрохимиотерапией по всему миру (Австралия, Австрия, Бельгия, Болгария, Дания, Франция, Германия, Греция, Венгрия, Ирландия, Италия, Япония, Мексика, Никарагуа, Польша, Португалия, Словения, Испания, Швеция, Великобритания, США). Недавно были разработаны новые методы электрохимиотерапии для лечения внутренних опухолей с помощью хирургических процедур, эндоскопический маршруты, или чрескожный подходы для получения доступа к обрабатываемой области.[15][16]

Физический принцип

Основные этапы лечения электрохимиотерапией

Когда биологическая клетка подвергается воздействию электрического поля достаточной силы, увеличение трансмембранное напряжение генерируется, что приводит к перестройке структура клеточной мембраны.[17][18][19][20][21][22] Эти изменения приводят к увеличению проницаемости клеточной мембраны, что позволяет непроницаемым молекулам проникать в клетку.[13][23][24] Это явление называется электропорация (или же электропроницаемость) и широко используется для улучшения доставки противоопухолевых лекарств в клетки, что называется электрохимиотерапия.

Все биомедицинские применения электропроницаемости клеток используют постоянный ток (все униполярные) с короткими и интенсивными импульсами (даже если in vitro, можно использовать затухающие импульсы). Амплитуда импульсов зависит от тканей, а также от формы и положения электроды, но, in vivo, в случае опухолей амплитуда электрических импульсов должна быть достаточно высокой, чтобы установить электрическое поле 400 В / см в области опухоли (8 импульсов длительностью 100 микросекунд).[25] Длительность импульсов обычно составляет сто микросекунд. В ранних экспериментах импульсы подавались с период 1 секунды (т.е. при частоте повторения 1 Гц ); сегодня импульсы доставляются за гораздо более короткий период времени, с частотой повторения 5000 Гц, что приводит к гораздо меньшему дискомфорту для пациента и к более короткой продолжительности лечения.[26][27] Для лечения глубоко расположенных опухолей в относительной близости от сердца импульсы синхронизируются с Абсолютно рефрактерный период каждого сердечного сокращения для минимизации вероятности взаимодействия импульсов с функцией сердца.[28][29]

Уход

Слева: пластинчатые электроды; Справа: игольчатые электроды

Электрохимиотерапевтическое лечение состоит из системного или местного введения непроникающего цитотоксические препараты (например. блеомицин ) или препаратов с низкой проницаемостью (например, цисплатин ) и прикладывают электрические импульсы к обрабатываемому участку, когда концентрация лекарства в опухоли достигает своего пика.[12] При подаче электрических импульсов клетки подвергаются воздействию электрического поля, которое вызывает образование наноразмерных дефектов на клеточной мембране, которые изменяют проницаемость мембраны. На этом этапе и в течение некоторого времени после подачи импульсов молекулы цитотоксических агентов могут свободно размытый в цитоплазма и оказывают свое цитотоксическое действие. Множественное позиционирование электродов и последующая подача импульсов могут выполняться во время сеанса для лечения всего поражение при условии, что концентрация препарата достаточна.[25] Лечение можно повторять в течение недель или месяцев, чтобы добиться регресса крупных поражений.

Эффективность и клиническая значимость

В ряде клинических исследований (II этап и фаза III ), исследователи пришли к выводу, что электрохимиотерапия кожных или подкожных метастазов или опухолей блеомицином и цисплатином дает объективный ответ более 80%.[30] Уменьшение размера опухоли было достигнуто с помощью электрохимиотерапии быстрее и эффективнее, чем при стандартной химиотерапии как для кожных, так и для подкожных опухолей. Пациенты с кожными метастазами от меланома, Саркома Капоши, плоскоклеточная карцинома, базально-клеточная карцинома, аденокарцинома, или же рак молочной железы были успешно пролечены.[4][5][6][7][9][10][31] Первые клинические результаты электрохимиотерапии внутренних опухолей (например, метастазы в печень ) также являются многообещающими и обнадеживающими. Согласно утверждениям, успешность электрохимиотерапии «злокачественных опухолей человека» составляет более 80% при условии соблюдения надлежащих критериев отбора пациентов.

Безопасность

В электрохимиотерапии используются более низкие дозы химиотерапевтических препаратов, чем в стандартных протоколах химиотерапии; таким образом, нагрузка на пациента, обычно связанная с химиотерапией, отсутствует. При клиническом применении электрохимиотерапии регистрируются ограниченные побочные эффекты, связанные с применением блеомицина или цисплатина. При условии, что соответствующие анестезия используется для облегчения симптомов, связанных с применением электрических импульсов, контроля уровня боли во время электрохимиотерапии, приемлемой для пациентов. Помимо боли, которая ограничивается обработанной опухолью и окружающей тканью, сокращение мышц во время подачи электрического импульса - единственный другой дискомфорт.[4] Также существует индукция сосудистый замок по типу импульсов, используемых в электрохимиотерапии: в нормальных тканях на несколько минут прерывается кровоток в обрабатываемом объеме.[32][33] Его продолжительность слишком коротка, чтобы вызвать пагубные последствия из-за ишемия. Однако в опухолях сосудистая блокировка длится дольше и может способствовать эффективности электрохимиотерапии.

Ветеринарное использование

Электрохимиотерапия также применяется в ветеринарная онкология при различных опухолях у собак, кошек, лошадей и кроликов. Есть центры в Бразилии,[34][35] Франция, Италия, Ирландия, Словения, Великобритания.[36] В настоящее время в США есть несколько учреждений, включая Мэн, Нью-Йорк, Род-Айленд, Вашингтон, Миссури, Южную Каролину, Гавайи, Лас-Вегас и район залива Северной Калифорнии, где доступно это лечение.

Показатель успеха электрохимиотерапии составляет около 90%, в среднем 3-4 сеанса в случае кроликов.

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ Мир Л.М., Орловский С., Белеградек Дж., Паолетти С. (1991). «Электрохимиотерапевтическое усиление противоопухолевого действия блеомицина местными электрическими импульсами». Европейский журнал рака. 27 (1): 68–72. Дои:10.1016 / 0277-5379 (91) 90064-к. PMID  1707289.
  2. ^ Серса Г., Цемазар М., Миклавчич Д. (август 1995 г.). «Противоопухолевая эффективность электрохимиотерапии цис-диамминдихлороплатином (II) у мышей» (PDF). Исследования рака. 55 (15): 3450–5. PMID  7614485.
  3. ^ Гейл, Джули; Гиртсен, Пол Ф. (ноябрь 2006 г.). «Паллиативное лечение кровотечений и изъязвленных кожных опухолей с помощью электрохимиотерапии». Европейский журнал рака. 4 (11): 35–7. Дои:10.1016 / j.ejcsup.2006.07.007.
  4. ^ а б c Марти, Мишель; Серса, Грегор; Гарбай, Жан Реми; Гейл, Джули; Коллинз, Кристофер Дж .; Сной, Марко; Бильярд, Валери; Geertsen, Poul F .; Ларкин, Джон О.; Миклавчич, Дамижан; Павлович, Иван; Паулин-Косир, Снежная М .; Джемазар, Майя; Морсли, Нассим; Soden, Declan M .; Рудольф, Звонимир; Роберт, Кэролайн; О'Салливан, Джеральд С.; Мир, Луис М. (ноябрь 2006 г.). «Электрохимиотерапия - простое, высокоэффективное и безопасное лечение кожных и подкожных метастазов: результаты исследования ESOPE (Европейские стандартные операционные процедуры электрохимиотерапии)». Европейский журнал противораковых добавок. 4 (11): 3–13. Дои:10.1016 / j.ejcsup.2006.08.002.
  5. ^ а б Ларкин Дж.О., Коллинз К.Г., Ааронс С. и др. (Март 2007 г.). «Электрохимиотерапия: аспекты доклинической разработки и ранний клинический опыт». Анна. Surg. 245 (3): 469–79. Дои:10.1097 / 01.sla.0000250419.36053.33. ЧВК  1877027. PMID  17435555.
  6. ^ а б Sersa G, Miklavcic D, Cemazar M, Rudolf Z, Pucihar G, Snoj M (февраль 2008 г.). «Электрохимиотерапия в лечении опухолей». Eur J Surg Oncol. 34 (2): 232–40. CiteSeerX  10.1.1.148.9258. Дои:10.1016 / j.ejso.2007.05.016. PMID  17614247.
  7. ^ а б Мёллер М.Г., Салва С., Соден Д.М., О'Салливан Г.К. (ноябрь 2009 г.). «Электрохимиотерапия в качестве дополнения или альтернативы другим методам лечения неоперабельной или транзиторной меланомы». Эксперт Rev Anticancer Ther. 9 (11): 1611–30. Дои:10.1586 / эра.09.129. PMID  19895245. S2CID  1630835.
  8. ^ Campana, L.G .; Pasquali, S .; Basso, M .; Mocellin, S .; Vecchiato, A .; Силени, В. Кьярион; Corti, L .; Nitti, D .; и другие. (2010). «Электрохимиотерапия: клинический результат и прогностические факторы из опыта одного учреждения на 50 пациентах с меланомой». Анналы хирургической онкологии. 17. Springer. стр. S106.
  9. ^ а б Тестори А., Тости Дж., Мартиноли С. и др. (2010). «Электрохимиотерапия кожных и подкожных опухолевых поражений: новый терапевтический подход». Дерматол Тер. 23 (6): 651–61. Дои:10.1111 / j.1529-8019.2010.01370.x. PMID  21054709.
  10. ^ а б Хэмптон Т. (февраль 2011 г.). «Электрические импульсы помогают при химиотерапии, могут открыть новые пути для других агентов». JAMA. 305 (6): 549–51. Дои:10.1001 / jama.2011.92. PMID  21304073.
  11. ^ Муньос Мадеро V, Ортега Перес Дж. (Январь 2011 г.). «Электрохимиотерапия для лечения опухолей кожи и мягких тканей. Актуализация и определение ее роли в мультимодальной терапии». Clin Transl Oncol. 13 (1): 18–24. Дои:10.1007 / s12094-011-0612-2. PMID  21239351.
  12. ^ а б Серса Г., Миклавчич Д. (2008). «Электрохимиотерапия опухолей». J Vis Exp (22). Дои:10.3791/1038. ЧВК  2762922. PMID  19229171.
  13. ^ а б Мир Л. М., Белеградек М., Доменге С. и др. (1991). «[Электрохимиотерапия, новое противоопухолевое средство: первое клиническое испытание]». Comptes Rendus de l'Académie des Sciences, Série III (На французском). 313 (13): 613–8. PMID  1723647.
  14. ^ Рудольф, Звонимир; Стабук, Борут; Джемазар, Майя; Миклавчич, Дамижан; Водовник, Лойзе; Серса, Г. (1995). «Электрохимиотерапия блеомицином. Первый клинический опыт у больных злокачественной меланомой». Радиол Онкол. 29 (6).
  15. ^ Соден Д.М., Ларкин Дж. О., Коллинз К. Г. и др. (Февраль 2006 г.). «Успешное применение целевой электрохимиотерапии с использованием новых гибких электродов и низких доз блеомицина для солидных опухолей». Рак Lett. 232 (2): 300–10. Дои:10.1016 / j.canlet.2005.03.057. PMID  15964138.
  16. ^ Миклавчич, Дамижан; Сной, Марко; Зупанич, Анзе; Кос, Бор; Джемазар, Майя; Кропивник, Матея; Брако, Матей; Печник, Тьяса; Гадзиев, Эльдар; Серса, Грегор (2010). «К планированию лечения и лечению глубоких солидных опухолей с помощью электрохимиотерапии» (PDF). Биомедицинская инженерия онлайн. 9: 10. Дои:10.1186 / 1475-925X-9-10. ISSN  1475-925X. ЧВК  2843684. PMID  20178589.
  17. ^ Уивер, Джеймс С.; Чизмаджев, Ю. А. (декабрь 1996 г.). «Теория электропорации: обзор». Биоэлектрохимия и биоэнергетика. 41 (2): 135–160. Дои:10.1016 / S0302-4598 (96) 05062-3. ISSN  0302-4598.
  18. ^ Котник, Тадей; Бобанович, Феда; Миклавчицу, Дамиджян (август 1997 г.). «Чувствительность трансмембранного напряжения, индуцированного приложенными электрическими полями - теоретический анализ». Биоэлектрохимия и биоэнергетика. 43 (2): 285–291. Дои:10.1016 / S0302-4598 (97) 00023-8. ISSN  0302-4598.
  19. ^ Уивер, Дж. К. (февраль 2000 г.). «Электропорация клеток и тканей» (PDF). IEEE Transactions по науке о плазме. 28 (1): 24–33. Bibcode:2000ITPS ... 28 ... 24 Вт. Дои:10.1109/27.842820. ISSN  0093-3813.
  20. ^ Чен С., Смай С.В., Робинсон М.П., ​​Эванс Дж. А. (март 2006 г.). «Теории мембранной электропорации: обзор». Med Biol Eng Comput. 44 (1–2): 5–14. Дои:10.1007 / s11517-005-0020-2. PMID  16929916. S2CID  6039291.
  21. ^ Пук М., Котник Т., Мир Л.М., Миклавчич Д. (август 2003 г.). «Количественная модель поглощения малых молекул после электропроницаемости клеток in vitro». Биоэлектрохимия. 60 (1–2): 1–10. Дои:10.1016 / S1567-5394 (03) 00021-5. PMID  12893304.
  22. ^ Пук М., Корови С., Флисар К., Петковшек М., Настран Дж., Миклавчич Д. (сентябрь 2004 г.). «Способы генерации сигналов, необходимых для электропроницаемости. Обзор устройств электропроницаемости». Биоэлектрохимия. 64 (2): 113–24. Дои:10.1016 / j.bioelechem.2004.04.001. PMID  15296784.
  23. ^ Cemazar M, Sersa G (декабрь 2007 г.). «Электроперенос терапевтических молекул в ткани». Curr. Мнение. Мол. Ther. 9 (6): 554–62. PMID  18041666.
  24. ^ Серса Г., Стабук Б., Цемазар М., Янкар Б., Миклавчич Д., Рудольф З. (июль 1998 г.). «Электрохимиотерапия с цисплатином: усиление местной противоопухолевой эффективности цисплатина за счет применения электрических импульсов у онкологических больных». Евро. J. Рак. 34 (8): 1213–8. Дои:10.1016 / s0959-8049 (98) 00025-2. PMID  9849482.
  25. ^ а б Жупанич, Анже; Чорович, Сельма; Миклавчич, Дамиян (1 июня 2008 г.). «Оптимизация положения электродов и амплитуды электрического импульса при электрохимиотерапии». Радиология и онкология. 42 (2): 93–101. Дои:10.2478 / v10019-008-0005-5.
  26. ^ Пучихар Г., Мир Л.М., Миклавчич Д. (сентябрь 2002 г.). «Влияние частоты повторения импульсов на поглощение в электропроницаемых клетках in vitro с возможным применением в электрохимиотерапии». Биоэлектрохимия. 57 (2): 167–72. CiteSeerX  10.1.1.15.1614. Дои:10.1016 / S1567-5394 (02) 00116-0. PMID  12160614.
  27. ^ Зупанич А., Рибарич С., Миклавчич Д. (2007). «Увеличение частоты повторения подачи электрических импульсов уменьшает неприятные ощущения, возникающие при электрохимиотерапии» (PDF). Неоплазма. 54 (3): 246–50. PMID  17447858.
  28. ^ Мали Б., Джарм Т., Корович С. и др. (Август 2008 г.). «Влияние импульсов электропорации на работу сердца». Med Biol Eng Comput. 46 (8): 745–57. Дои:10.1007 / s11517-008-0346-7. ЧВК  2491703. PMID  18415132.
  29. ^ Институт онкологии Любляны. «Лечение метастазов в печени с помощью электрохимиотерапии». ClinicalTrials.gov.
  30. ^ Серса, Грегор (2006). «Современное состояние электрохимиотерапии до исследования ESOPE; преимущества и клиническое применение». Европейский журнал противораковых добавок. 4 (11): 52–59. Дои:10.1016 / j.ejcsup.2006.08.007.
  31. ^ Хеллер Р., Гилберт Р., Ярошески М.Дж. (январь 1999 г.). «Клинические применения электрохимиотерапии». Adv. Препарат Делив. Rev. 35 (1): 119–129. Дои:10.1016 / S0169-409X (98) 00067-2. PMID  10837693.
  32. ^ Серса Г., Ярм Т., Котник Т. и др. (Январь 2008 г.). «Сосудистое разрушающее действие электропорации и электрохимиотерапии блеомицином при саркоме мышей». Br. J. Рак. 98 (2): 388–98. Дои:10.1038 / sj.bjc.6604168. ЧВК  2361464. PMID  18182988.
  33. ^ Ярм Т., Цемазар М., Миклавчич Д., Серса Г. (май 2010 г.). «Противоваскулярные эффекты электрохимиотерапии: значение в лечении метастазов с кровотечением». Эксперт Rev Anticancer Ther. 10 (5): 729–46. Дои:10.1586 / эра.10.43. PMID  20470005. S2CID  7626902.
  34. ^ Suzuki, Daniela O.H .; Ансельмо, Джаниу; де Оливейра, Кришна Д.; Freytag, Jennifer O .; Rangel, Marcelo M.M .; Marques, Jefferson L.B .; Рамос, Эйртон (февраль 2015 г.). "Численная модель опухоли тучных клеток собаки, леченной электрохимиотерапией: мысли и прогресс". Искусственные органы. 39 (2): 192–197. Дои:10.1111 / aor.12333. PMID  25041415.
  35. ^ Suzuki, Daniela O.H .; Berkenbrock, José A .; Frederico, Marisa J. S .; Silva, Fátima R.M.B .; Рангель, Марсело М. М. (март 2018 г.). "Модель слизистой оболочки полости рта для электрохимиотерапевтического лечения рака полости рта у собак: эксперименты Ex Vivo, In Silico и In Vivo: ЛЕЧЕНИЕ ЭЛЕКТРОХИМОТЕРАПИИ РАКА СОБАКИ". Искусственные органы. 42 (3): 297–304. Дои:10.1111 / aor.13003. PMID  29027689. S2CID  3722621.
  36. ^ Cemazar M, Tamzali Y, Sersa G и др. (2008). «Электрохимиотерапия в ветеринарной онкологии». J. Vet. Междунар. Med. 22 (4): 826–31. Дои:10.1111 / j.1939-1676.2008.0117.x. PMID  18537879.