Эритропоэтин в нейропротекции - Erythropoietin in neuroprotection

Эритропоэтин в нейропротекции это использование гликопротеина эритропоэтин (Epo) для нейрозащита. Epo управления эритропоэз, или производство красных кровяных телец.

Эритропоэтин и его рецептор считалось, что они присутствуют в центральной нервной системе согласно экспериментам с антителами, которые, как впоследствии было показано, неспецифичны. В то время как эпоэтин альфа способен пересекать гематоэнцефалический барьер через активный транспорт[1] количества, появляющиеся в ЦНС, очень низкие. Возможность того, что Epo может оказывать влияние на нервные ткани, привела к экспериментам по изучению того, может ли Epo защищать ткани. Сообщенное присутствие Epo в спинномозговой жидкости младенцев и экспрессия Epo-R в спинном мозге предполагают потенциальную роль Epo в ЦНС, поэтому Epo представляет собой потенциальную терапию для защиты фоторецепторов, поврежденных от предварительной обработки гипоксией.[2]

В некоторых исследованиях на животных было показано, что эритропоэтин защищает нервные клетки от гипоксии. глутаматная токсичность.[2][3] Сообщалось также, что эпо улучшает восстановление нервов после травм позвоночника. Челик и его сотрудники провели расследование двигательный нейрон апоптоз у кроликов на модели временной глобальной спинальной ишемии.[4] Функциональный неврологический статус животных, получавших RhEpo, улучшился после выхода из наркоза и продолжал улучшаться в течение двух дней. Животные, получавшие физиологический раствор, продемонстрировали плохой функциональный неврологический статус и не показали значительных улучшений. Эти результаты свидетельствуют о том, что RhEpo оказывает как острое, так и отсроченное положительное действие при ишемическом повреждении спинного мозга.

В отличие от этих результатов, многочисленные исследования показали, что Epo не обладает нейропротекторным действием на животных моделях, а EpoR не обнаруживается в тканях мозга с использованием антител против EpoR, которые оказались чувствительными и специфическими.

Разработка с мутантными Epo и EpoR

Хотя, как сообщается, EpoR был обнаружен в эмбриональном мозге, его роль в развитии мозга неясна. В одном исследовании Epo стимулировал нейральные клетки-предшественники и предотвращал апоптоз в эмбриональном мозге мышей.[5] Мыши без EpoR демонстрировали тяжелую анемию, нарушение развития сердца и, в конечном итоге, смерть примерно на 13,5-й день эмбриона от апоптоза в мышцах. печень, эндокард, миокард, и мозг плода. Уже на 10,5-й день эмбриона недостаток EpoR может влиять на развитие мозга, увеличивая апоптоз мозга плода и уменьшая количество нейральных клеток-предшественников. Подвергая культуры EpoR-положительных эмбриональных кортикальных нейронов стимуляции введением Epo, клетки снижали апоптоз, в отличие от уменьшения генерации нейронов в EpoR-отрицательных клетках.

Однако был поставлен под вопрос, может ли EpoR быть определяющим фактором для нервная система функция.[6] Вклад Epo и EpoR в нейрозащиту и развитие не так ясно изучен, как его роль в эритропоэзе у кроветворный ткань. В линии мышей, которые экспрессировали EpoR исключительно в гемопоэтических клетках, мыши нормально развивались, имели нормальный мозг и функцию мозга и были фертильными, несмотря на отсутствие EpoR в негематопоэтической ткани. Дифференциальная экспрессия EpoR между эритроидными клетками. В частности, концентрация Epo в плазме регулируется негематопоэтической экспрессией EpoR, когда пик концентраций в плазме индуцированной анемия у мутантных мышей и мышей дикого типа. Экспрессия EpoR в негематопоэтической ткани не обязательна при нормальном развитии мышей, но чувствительность предшественников эритроидов к Epo регулируется экспрессией EpoR.

Сообщалось, что мутанты эритропоэтина R103-E и S100-E (хотя S100 в Epo не существует) не являются эритропоэтином, но сохраняют нейропротекторную функцию. Epo с мутацией R103 является мощным ингибитором связывания Epo дикого типа с его рецептором. Хотя было показано, что вирусный вектор, экспрессирующий мутант R103-E Epo, ингибирует прогрессирование / развитие повреждения нервной ткани во многих моделях, не показано, что он восстанавливает пост-повреждение нервной ткани. Учитывая связанные с этим риски, было бы глупо вводить / экспрессировать мутант в качестве превентивной меры от повреждения нейронов. Следовательно, с медицинской или коммерческой точки зрения безопасные и осуществимые нейрозащитные мутанты Epo невозможны.

Значительное внимание в исследованиях уделяется неэритропоэтическим, но нейрозащитным пептидам эритропоэтина. Пептид Epo с аминокислотами 92-111 является нейропротекторным, а его эритропоэтическая активность в 10 раз меньше, чем у дикого типа.

Короткая пептидная последовательность из молекулы эритропоэтина, называемая JM4, оказалась неэритропоэтической, но теоретически нейропротекторной, и ее готовят для клинических исследований на стадиях 1 и 2.[7][8]

Периферическая нервная система

Производство и локализация в PNS

Эритропоэтин и его рецептор также указаны в периферическая нервная система, особенно в телах и аксонах ганглиев в спинном корешке, и на повышенных уровнях в шванновских клетках после повреждения периферических нервов.[9] Распределение EpoR отличалось от Epo, особенно в телах некоторых нейрональных клеток в ганглий дорзального корня, эндотелиальные клетки, и Шванновские клетки нормальных нервов. Что наиболее важно, эксперименты с иммуноокрашиванием показали, что распределение и концентрация EpoR на шванновских клетках не изменяется после повреждения периферического нерва. Однако эти исследования имеют сомнительное значение, поскольку антитела неспецифичны к EpoR. Другое исследование показало, что Epo регулируется в соответствии с мРНК выражение в астроциты нейроны, вызванные гипоксией, в то время как EpoR - нет.[10] Корреляция между экспрессией Epo-R в ганглиозных клетках и его связыванием с сенсорными рецепторами на периферии, такими как Тела Пачини и нервно-мышечные веретена предполагает, что Epo-R связан с регуляцией прикосновения.[11]

Повреждение периферического нерва

Место травмы

После повреждения нерва повышенное производство Epo может вызвать активацию определенных клеточных путей, в то время как концентрация EpoR не изменяется. В шванновских клетках повышенный уровень эритропоэтина может стимулировать пролиферацию шванновских клеток посредством JAK2 и активация киназы ERK / MAP, которая будет объяснена позже. Подобно стимуляции клеток-предшественников эритроцитов (эритропоэтин), эритропоэтин стимулирует пролиферацию недифференцированных шванновских клеток.[11]

Механизмы антиапоптоза

Хотя механизм неясен, очевидно, что эритропоэтин оказывает антиапоптотическое действие после повреждения центрального и периферического нерва. Перекрестный разговор между JAK2 и NF-κB сигнальные каскады, как было показано, являются возможным фактором повреждения центрального нерва. Также было показано, что эритропоэтин предотвращает дегенерацию аксонов, когда он продуцируется соседними шванновскими клетками с оксид азота как сигнал повреждения аксона.[12]

Способ действия

Прямые и косвенные эффекты

Эритропоэтин выполняет свою нейрозащитную роль напрямую, активируя молекулы-передатчики, которые играют роль в эритрогенезе, и косвенно, восстанавливая кровоток.[13] Изучено подкожное введение RhEpo на ауторегуляцию церебрального кровотока после экспериментального субарахноидального кровоизлияния. В различных группах самцов крыс Sprague-Dawley инъекция Epo после индукции кровоизлияние нормализовали ауторегуляцию церебрального кровотока, в то время как у пациентов, получавших носитель, ауторегуляция не наблюдалась.

Путь

Путь эритропоэтина как в центральной, так и в периферической нервной системе начинается со связывания Epo с EpoR. Это приводит к ферментативному фосфорилированию PI3-K и NF-κB, что приводит к активации белков, регулирующих апоптоз нервных клеток.[14] Недавние исследования показывают, что Epo активирует каскады JAK2, которые активируют NF-κB, что приводит к экспрессии двух генов, ингибирующих апоптоз, CIAP и c-IAP2. Исследования, проведенные на нейронах гиппокампа крыс, демонстрируют, что защитная роль Epo в индуцированной гипоксией гибели клеток действует через регулируемые внеклеточными сигналами киназы ERK1, ERK2 и протеинкиназы Akt-1 / PKB.[15] Действие Epo не ограничивается только способствованием выживанию клеток и тем, что ингибирование апоптоза нервов лежит в основе защитных эффектов Epo с коротким латентным периодом после повреждения мозга. Соответственно, нейротрофическое действие может демонстрировать эффекты с более длительным латентным периодом, но необходимо провести дополнительные исследования его клинической безопасности и эффективности.

Церебральное повреждение и воспаление

Помимо антиапоптотического эффекта, Epo снижает воспалительная реакция при различных типах церебрального повреждения через путь NF-κB.[16] Путь NF-κB, активируемый фосфорилированием Epo / EpoR, играет роль в регуляции воспалительного и иммунного ответа, а также предотвращает апоптоз из-за клеточного стресса.[17] Белки NF-κB регулируют иммунный ответ посредством В-лимфоцит контроль и Т-лимфоцит распространение. Все эти белки важны для экспрессии генов, специфичных для регуляции иммунного и воспалительного ответа.

Нейропротекторные эффекты

Как нейропротекторное средство эритропоэтин выполняет множество функций: антагонистическое цитотоксическое действие глутамата, усиление экспрессии антиоксидантных ферментов, снижение свободный радикал скорость производства, и влияя на высвобождение нейромедиаторов. Он оказывает свой нейрозащитный эффект опосредованно через восстановление кровотока или напрямую, активируя молекулы-передатчики в нейронах, которые также играют роль в эритрогенезе. Хотя апоптоз не является обратимым, раннее вмешательство с помощью нейропротективных терапевтических процедур, таких как введение эритропоэтина, может уменьшить количество нейронов, подвергающихся апоптозу.[11]

Введение рекомбинантного ЭПО человека

Было показано, что системное введение RhEpo снижает апоптоз ганглиозных клеток дорзального корешка.[18] Хотя животные, получавшие RhEpo, изначально не были защищены от механических повреждений. аллодиния после раздавливания спинномозгового нерва было продемонстрировано значительно улучшенное восстановление по сравнению с животными, не получавшими RhEpo. Эта терапия RhEpo увеличивала фосфорилирование JAK2, что, как было обнаружено, является ключевым сигнальным этапом в Epo-индуцированной нейропротекции за счет антиапоптотического механизма. Эти результаты демонстрируют, что эпо-терапия является возможным способом лечения невропатической боли за счет уменьшения продолжительности боли после повреждения нерва. Однако необходимо провести дополнительные исследования, чтобы определить оптимальное время и дозировку для лечения RhEpo.

Неонатальная травма головного мозга

У младенцев с плохим нервным развитием, недоношенными и асфиксия типичные проблемы. Эти условия могут привести к церебральный паралич, умственная отсталость, и сенсорное нарушение. Гипотермия при неонатальной энцефалопатии - проверенный метод лечения травм головного мозга новорожденных. Однако недавние исследования показали, что высокие дозы рекомбинантного эритропоэтина могут уменьшить или предотвратить этот тип неонатального повреждения мозга при раннем введении.[19] В развивающемся головном мозге наблюдается высокий уровень апоптоза нейронов из-за начального перепроизводства. Нейроны, которые электрически активны и создают синаптические связи, выживают, а те, которые не подвергаются апоптозу. Хотя это нормальное явление, также известно, что нейроны развивающегося мозга подвергаются повышенному риску апоптоза в ответ на травму. Небольшое количество RhEpo может преодолевать гематоэнцефалический барьер и защищать от гипоксически-ишемического повреждения. Лечение эпо также показало сохранение объема полушарий мозга через 6 недель после неонатальный инсульт.[20] Он продемонстрировал как нейропротекторные эффекты, так и направление нейрогенеза при инсульте новорожденных без связанных с этим долгосрочных трудностей.

Когнитивные и поведенческие эффекты

Системное введение RhEpo также снижает поведенческие нарушения, связанные с поражением, у крыс с повреждением гиппокампа.[21] Исследование подтвердило, что введение Epo улучшило посттравматические поведенческие и когнитивные способности по сравнению с контролем с физиологическим раствором, который не испытал улучшения, хотя не оказал заметного влияния на выполнение задания у животных без повреждений. Epo способен уменьшить или устранить последствия механических травм для гиппокамп но также демонстрирует возможные терапевтические эффекты в других когнитивных областях.

Дофаминергические нейроны

Было показано, что Epo специально защищает дофаминергический нейроны, которые тесно связаны с Синдром дефицита внимания и гиперактивности.[19] В частности, на мышах Epo продемонстрировал защитное действие на нигральные дофаминергические нейроны на мышиной модели болезнь Паркинсона.[22] В этом недавнем эксперименте была проверена гипотеза о том, что RhEpo может защищать дофаминергические нейроны и улучшать нейроповеденческие исходы на крысиной модели болезни Паркинсона. Интрастриатальное введение RhEpo значительно снизило степень асимметрии вращения, и крысы, получавшие RhEpo, продемонстрировали улучшение умелого использования предплечья. Эти эксперименты продемонстрировали, что интрастриатальное введение RhEpo может защитить нигральные дофаминергические нейроны от 6-OHDA индуцировал гибель клеток и улучшил нейроповеденческий исход на крысиной модели болезни Паркинсона.

Текущее лечение

В настоящее время метилпреднизолон (Медрол) - единственный фармацевтический препарат, применяемый для лечения травм спинного мозга.[11] Это кортикостероид, который уменьшает повреждение нервных клеток и уменьшает воспаление вблизи мест повреждения. Обычно его вводят в течение первых 8 часов после травмы, но он показывает плохие результаты как на пациентах, так и на экспериментальных моделях. Некоторые разногласия возникли относительно использования метилпреднизолона из-за связанных с ним рисков и плохих клинических результатов, но это единственный доступный препарат.

Нейротерапевтическая роль

Если вводить в течение определенного периода времени в экспериментах с эритропоэтином в центральной нервной системе, Epo оказывает благоприятный ответ при травмах головного и спинного мозга, таких как механические травмы или субарахноидальные кровоизлияния.[23] Исследования также демонстрируют терапевтическую роль в модуляции возбудимости нейронов и действии как трофический фактор как in vivo, так и in vitro.[23] Это введение эритропоэтина действует путем ингибирования апоптоза сенсорных и мотонейронов посредством стимуляции внутриклеточных антиапоптотических метаболических путей. Действие эритропоэтина на Шванновские клетки воспалительная реакция после неврологической травмы также указывает на начальную стимуляцию регенерации нервов после повреждения периферических нервов.[11]

Роль в нейрогенезе

Эритропоэтин и его рецептор играют важную роль в нейрогенез, особенно в постинсультном нейрогенезе и миграции нейробласты в области нервной травмы.[24] Обнаружены серьезные дефекты эмбрионального нейрогенеза у животных, у которых отсутствовали гены Epo или EpoR. У животных с нокдауном EpoR делеция генов EpoR, специфичных для мозга, приводит к снижению роста клеток в субвентрикулярной зоне и нарушению нейрогенеза после инсульта. Этот постинсультный нейрогенез характеризовался нарушением миграции нейробластов в периинфарктной коре головного мозга. Эти результаты согласуются с классическим подходом к вкладу Epo / EpoR в развитие, поскольку он продемонстрировал потребность в Epo / EpoR для эмбрионального нервного развития, нейрогенеза у взрослых и регенерации нейронов после повреждения. Высокие дозы экзогенного эритропоэтина могут демонстрировать нейропротекторную роль, связываясь с рецептором, который содержит общий бета-рецептор, но не имеет EpoR. Эти типы исследований на Epo и EpoR нулевых животных видели и дополнительно выясняют нейрозащитную роль Epo / EpoR в генетике и развитии.

Нейрорегенерация

Хотя нейрозащитные эффекты введения Epo на моделях черепно-мозговых травм и болезней хорошо описаны, эффекты Epo на Нейрорегенерация в настоящее время расследуются. Введение Epo во время воздействия на зрительный нерв использовали для оценки нейропротекторных свойств in vivo, а также для демонстрации нейрорегенеративных возможностей.[25] Интравитреальное введение Epo увеличилось ганглиозная клетка сетчатки выживаемость сомат и аксонов после транзакции. Небольшое количество аксонов проникло в место операции и регенерировало до 1 мм в дистальный нерв. Во втором эксперименте Epo удвоил количество аксонов ганглиозных клеток сетчатки, регенерирующих по длине нерва, пересаженного на ретробульбарный зрительный нерв. Это доказательство того, что Epo является нейропротекторным и нейрорегенеративным агентом, является чрезвычайно многообещающим для Epo в качестве терапии при повреждении и восстановлении центрального нерва.

Направления исследований

Было показано, что эритропоэтин играет нейропротекторную роль как в центральной, так и в периферической нервной системе через пути, ингибирующие апоптоз. Он успешно продемонстрировал нейропротекторные эффекты на многих моделях черепно-мозговой травмы и в некоторых экспериментах. Он также способен влиять на стимуляцию нейронов и способствовать регенерации периферических нервов. Epo имеет множество потенциальных применений и может дать терапевтический ответ при травмах нервной системы. Однако необходимо провести дополнительные исследования, чтобы определить оптимальное время и дозировку для лечения Epo.

Глаукома

Нейропротекция также используется в офтальмологии в отношении глаукома. Единственная нейропротекция, доказанная в настоящее время при глаукоме, - это снижение внутриглазного давления. Однако есть теории, что существуют и другие возможные области нейрозащиты, такие как защита от токсичности, вызванной дегенерирующими нервными волокнами при глаукоме. Модели клеточных культур показывают, что можно предотвратить гибель ганглиозных клеток сетчатки с помощью определенных фармакологических методов лечения. Внутрибрюшинная инъекция Epo мышам DBA / 2J защищала / замедляла дегенерацию ганглиозных клеток сетчатки (RGC).[26] Сверхэкспрессия мутантов Epo и Epo в глазу с помощью вирусных векторов токсична для сетчатки.

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ Юул С.Е., Андерсон Д.К., Ли Й., Кристенсен Р.Д. (январь 1998 г.). «Эритропоэтин и рецептор эритропоэтина в развивающейся центральной нервной системе человека». Педиатр. Res. 43 (1): 40–9. Дои:10.1203/00006450-199804001-00243. PMID  9432111.
  2. ^ а б Гримм С., Венцель А., Гросзер М., Майзер Х., Селигер М., Самарджия М., Бауэр С., Гассманн М., Реме CE (июль 2002 г.). «HIF-1-индуцированный эритропоэтин в гипоксической сетчатке защищает от индуцированной светом дегенерации сетчатки». Nat. Med. 8 (7): 718–24. Дои:10,1038 / нм723. PMID  12068288.
  3. ^ Моришита Е., Масуда С., Нагао М., Ясуда Ю., Сасаки Р. (январь 1997 г.). «Рецептор эритропоэтина экспрессируется в нейронах гиппокампа и коры головного мозга крысы, а эритропоэтин предотвращает in vitro гибель нейронов, вызванную глутаматом». Неврология. 76 (1): 105–16. Дои:10.1016 / S0306-4522 (96) 00306-5. PMID  8971763.
  4. ^ Челик М., Гёкмен Н., Эрбайрактар ​​С., Акхисароглу М., Конакч С., Улукус С., Генч С., Генч К., Сагироглу Е., Керами А., Рассол М. (февраль 2002 г.). «Эритропоэтин предотвращает апоптоз мотонейронов и неврологическую инвалидность при экспериментальном ишемическом повреждении спинного мозга». Proc. Natl. Акад. Sci. СОЕДИНЕННЫЕ ШТАТЫ АМЕРИКИ. 99 (4): 2258–63. Дои:10.1073 / pnas.042693799. ЧВК  122352. PMID  11854521.
  5. ^ Yu X, Shacka JJ, Eells JB, Suarez-Quian C, Przygodzki RM, Beleslin-Cokic B, Lin CS, Nikodem VM, Hempstead B, Flanders KC, Costantini F, Noguchi CT (январь 2002 г.). «Передача сигналов рецептора эритропоэтина необходима для нормального развития мозга». Разработка. 129 (2): 505–16. PMID  11807041.
  6. ^ Судзуки Н., Онеда О, Такахаши С., Хигучи М., Мукаи Х.Й., Накахата Т., Имагава С., Ямамото М. (октябрь 2002 г.). «Эритроид-специфическая экспрессия рецептора эритропоэтина спасла его нулевых мутантных мышей от летальности». Кровь. 100 (7): 2279–88. Дои:10.1182 / кровь-2002-01-0124. PMID  12239135.
  7. ^ Юань, р .; Ван, Б .; Lu, W .; Maeda, Y .; Доулинг, П. (2015). «Отдельная область в эритропоэтине, которая индуцирует иммуно / воспалительную модуляцию и защиту тканей». Нейротерапия. 12 (4): 850–861. Дои:10.1007 / s13311-015-0379-1. ЧВК  4604189. PMID  26271954.
  8. ^ «Короткий стабилизированный ЭПО-пептид в качестве терапевтических агентов без побочных эффектов при рассеянном склерозе и острой травме головного мозга». Национальный центр развития трансляционной науки (NCATS). 2015-03-12.
  9. ^ Кампана В.М., Майерс Р.Р. (август 2001 г.). «Эритропоэтин и рецепторы эритропоэтина в периферической нервной системе: изменения после повреждения нерва». FASEB J. 15 (10): 1804–6. Дои:10.1096 / fj.00-0857fje. PMID  11481236.
  10. ^ Бернауден М., Беллейл А., Марти Х. Х., Ивон А., Вивьен Д., Дюшатель И., Маккензи Е. Т., Пети Е. (май 2000 г.). «Нейроны и астроциты экспрессируют мРНК ЭПО: механизмы чувствительности к кислороду, которые включают окислительно-восстановительное состояние мозга». Глия. 30 (3): 271–8. Дои:10.1002 / (sici) 1098-1136 (200005) 30: 3 <271 :: aid-glia6> 3.0.co; 2-ч.. PMID  10756076.
  11. ^ а б c d е Ликиссас М.Г., Коромпилиас А.В., Векрис М.Д., Митционис Г.И., Сакеллариу Э., Берис А.Е. (октябрь 2007 г.). «Роль эритропоэтина в повреждении центрального и периферического нерва». Clin Neurol Neurosurg. 109 (8): 639–44. Дои:10.1016 / j.clineuro.2007.05.013. PMID  17624659.
  12. ^ Keswani SC, Buldanlioglu U, Fischer A, Reed N, Polley M, Liang H, Zhou C., Jack C, Leitz GJ, Hoke A (декабрь 2004 г.). «Новый эндогенный путь, опосредованный эритропоэтином, предотвращает дегенерацию аксонов». Анна. Neurol. 56 (6): 815–26. Дои:10.1002 / ana.20285. PMID  15470751.
  13. ^ Спрингборг Дж. Б., Ма Х, Рошат П., Кнудсен Г. М., Амторп О., Полсон О. Б., Юлер М., Олсен Н. В. (февраль 2002 г.). «Единичный подкожный болюс эритропоэтина нормализует ауторегуляцию мозгового кровотока после субарахноидального кровоизлияния у крыс». Br. J. Pharmacol. 135 (3): 823–9. Дои:10.1038 / sj.bjp.0704521. ЧВК  1573185. PMID  11834631.
  14. ^ Chong ZZ, Kang JQ, Maiese K (май 2002 г.). «Гематопоэтический фактор эритропоэтин способствует нейропротекции за счет новых каскадов передачи сигналов». J. Cereb. Метаб кровотока. 22 (5): 503–14. Дои:10.1097/00004647-200205000-00001. PMID  11973422.
  15. ^ Сирен А.Л., Фрателли М., Рассол М., Гоеманс С., Касагранде С., Левчук П., Кинан С., Глейтер С., Паскуали С., Капобианко А., Меннини Т., Хойман Р., Керами А., Эренрайх Н., Геззи П. (март 2001 г.) «Эритропоэтин предотвращает апоптоз нейронов после церебральной ишемии и метаболического стресса». Proc. Natl. Акад. Sci. СОЕДИНЕННЫЕ ШТАТЫ АМЕРИКИ. 98 (7): 4044–9. Дои:10.1073 / pnas.051606598. ЧВК  31176. PMID  11259643.
  16. ^ Digicaylioglu M, Lipton SA (август 2001 г.). «Эритропоэтин-опосредованная нейрозащита включает перекрестную связь между сигнальными каскадами Jak2 и NF-kappaB». Природа. 412 (6847): 641–7. Дои:10.1038/35088074. PMID  11493922.
  17. ^ Ямамото Ю., Гейнор РБ (июль 2001 г.). «Роль пути NF-kappaB в патогенезе болезненных состояний человека». Curr. Мол. Med. 1 (3): 287–96. Дои:10.2174/1566524013363816. PMID  11899077.
  18. ^ Кампана В. М., Майерс Р. Р. (сентябрь 2003 г.). «Экзогенный эритропоэтин защищает от апоптоза ганглиев задних корешков и боли после повреждения периферических нервов». Евро. J. Neurosci. 18 (6): 1497–506. Дои:10.1046 / j.1460-9568.2003.02875.x. PMID  14511329.
  19. ^ а б McPherson RJ, Juul SE (февраль 2008 г.). «Последние тенденции в опосредованной эритропоэтином нейропротекции». Int. J. Dev. Неврологи. 26 (1): 103–11. Дои:10.1016 / j.ijdevneu.2007.08.012. ЧВК  2312376. PMID  17936539.
  20. ^ Гонсалес Ф.Ф., Маккуиллен П., Мю Д., Чанг Й., Вендланд М., Векслер З., Ферриеро Д.М. (2007). «Эритропоэтин усиливает долгосрочную нейрозащиту и нейрогенез при неонатальном инсульте». Dev. Неврологи. 29 (4–5): 321–30. Дои:10.1159/000105473. PMID  17762200.
  21. ^ Могенсен Дж., Йенсен С., Кингод СК, Хансен А., Ларсен Дж. А., Мала Х (январь 2008 г.). «Эритропоэтин улучшает пространственное замедленное чередование в Т-образном лабиринте у крыс с разрезом фимбрия-свод». Behav. Brain Res. 186 (2): 215–21. Дои:10.1016 / j.bbr.2007.08.009. PMID  17888525.
  22. ^ Сюэ YQ, Чжао Л.Р., Го В.П., Дуань В.М. (май 2007 г.). «Интрастриатальное введение эритропоэтина защищает дофаминергические нейроны и улучшает нейроповеденческий исход на крысиной модели болезни Паркинсона». Неврология. 146 (3): 1245–58. Дои:10.1016 / j.neuroscience.2007.02.004. PMID  17363174.
  23. ^ а б Рассол М. (сентябрь 2002 г.). «Какие данные поддерживают использование эритропоэтина в качестве нового нейротерапевтического средства?». Онкология (Уиллистон-Парк, Нью-Йорк). 16 (9 Дополнение 10): 79–89. PMID  12380958.
  24. ^ Tsai PT, Ohab JJ, Kertesz N, Groszer M, Matter C, Gao J, Liu X, Wu H, Carmichael ST (2006). «Решающая роль рецептора эритропоэтина в нейрогенезе и постинсультном восстановлении». J. Neurosci. 26 (4): 1269–74. Дои:10.1523 / JNEUROSCI.4480-05.2006. ЧВК  6674578. PMID  16436614.
  25. ^ Король CE, Роджер Дж., Бартлетт К., Эсмаили Т., Данлоп С.А., Бизли Л.Д. (май 2007 г.). «Эритропоэтин обладает как нейропротективным, так и нейрорегенеративным действием после перерезки зрительного нерва». Exp. Neurol. 205 (1): 48–55. Дои:10.1016 / j.expneurol.2007.01.017. PMID  17328893.
  26. ^ Чжун Л., Брэдли Дж., Шуберт В., Ахмед Е., Адамис А. П., Шима Д. Т., Робинсон Г. С., Нг Ю. С. (март 2007 г.). «Эритропоэтин способствует выживанию ганглиозных клеток сетчатки у мышей с глаукомой DBA / 2J». Вкладывать деньги. Офтальмол. Vis. Наука. 48 (3): 1212–8. Дои:10.1167 / iovs.06-0757. PMID  17325165. Эритропиоэтин - очень мощная молекула (одна единица ~ 10 нг), которая, как известно, чрезвычайно токсична в более высоких дозах. Поскольку такой жесткий контроль экспрессии невозможен, генетическая терапия вирусными векторами не подходит.