Нейрорегенерация - Neuroregeneration

Не путать с Нейрогенез.

Нейрорегенерация относится к отрастанию или ремонту нервные ткани, клетки или клеточные продукты. Такие механизмы могут включать в себя создание новых нейроны, глия, аксоны, миелин, или синапсы. Нейрорегенерация различается между периферическая нервная система (PNS) и Центральная нервная система (ЦНС) задействованными функциональными механизмами, особенно степенью и скоростью восстановления. При повреждении аксона дистальный сегмент подвергается Валлеровское вырождение, теряя миелин оболочка. Проксимальный сегмент может умереть от апоптоз или пройти хроматолитическая реакция, что является попыткой ремонта. В ЦНС синаптическое разделение происходит, когда отростки глиальной стопы вторгаются в мертвый синапс.[1]

Травмы нервной системы затрагивают более 90 000 человек ежегодно.[2] По оценкам травмы спинного мозга только влияют на 10 000 ежегодно.[3] В результате такой высокой частоты неврологических травм нервная регенерация и ремонт, подполе инженерия нервной ткани, становится быстрорастущей областью, посвященной открытию новых способов восстановления функциональности нервов после травм. Нервная система делится на две части: Центральная нервная система, который состоит из мозг и спинной мозг, а периферическая нервная система, который состоит из черепной и позвоночные нервы вместе с их связанными ганглии. В то время как периферическая нервная система обладает внутренней способностью к восстановлению и регенерации, центральная нервная система по большей части неспособна к самовосстановлению и регенерации. В настоящее время не существует лечения для восстановления функции нервов человека после повреждения центральной нервной системы.[4] Кроме того, несколько попыток повторного роста нервов через переход ПНС-ЦНС не увенчались успехом.[4] О регенерации центральной нервной системы просто недостаточно знаний. Кроме того, хотя периферическая нервная система обладает способностью к регенерации, еще предстоит провести много исследований, чтобы оптимизировать среду для максимального потенциала повторного роста. Нейрорегенерация важна с клинической точки зрения, так как она является частью патогенез многих болезней, в том числе рассеянный склероз.

Регенерация периферической нервной системы

Основная статья: Повреждение периферического нерва
Синдром Гийена-Барре - повреждение нервов

В значительной степени происходит нейрорегенерация в периферической нервной системе (ПНС).[5][6] После повреждения аксона периферические нейроны активируют различные сигнальные пути, которые включают гены, способствующие росту, что приводит к реформированию функционального конуса роста и регенерации. Рост этих аксонов также регулируется хемотаксический факторы, выделяемые из Шванновские клетки. Повреждение периферической нервной системы немедленно вызывает миграцию фагоциты, Клетки Шванна и макрофаги к поражение место для удаления мусора, такого как поврежденная ткань, которая препятствует регенерации. Когда аксон нерва разрывается, конец, все еще прикрепленный к телу клетки, называется проксимальным сегментом, а другой конец называется дистальным сегментом. После травмы проксимальный конец опухает и испытывает некоторую ретроградную дегенерацию, но как только мусор очищается, он начинает прорастать аксоны, и можно обнаружить присутствие конусов роста. Проксимальные аксоны могут расти до тех пор, пока Тело клетки не поврежден, и они вступили в контакт с шванновскими клетками в эндоневрий (также известный как эндоневральная трубка или канал). Скорость роста аксонов человека может достигать 2 мм / день для мелких нервов и 5 мм / день для крупных нервов.[4] Однако дистальный сегмент испытывает Валлеровское вырождение в течение нескольких часов после травмы; аксоны и миелин дегенерируют, но эндоневрий остается. На более поздних стадиях регенерации оставшаяся эндоневральная трубка направляет рост аксонов обратно к правильным мишеням. Во время валлеровской дегенерации шванновские клетки растут упорядоченными столбцами вдоль эндоневральной трубки, создавая полосу клеток Бюнгнера, которая защищает и сохраняет эндоневриальный канал. Также макрофаги и клетки Шванна выделяют нейротрофические факторы которые увеличивают повторный рост.

Регенерация центральной нервной системы

В отличие от повреждения периферической нервной системы, повреждение центральной нервной системы не сопровождается обширной регенерацией. Он ограничен тормозящим влиянием глиальных и внеклеточный Окружающая среда. Враждебная, непермиссивная среда роста отчасти создается миграцией миелин-ассоциированных ингибиторов, астроцитов, олигодендроцитов, предшественников олигодендроцитов и микроглии. Окружающая среда в ЦНС, особенно после травмы, препятствует восстановлению миелина и нейронов. Факторы роста не выражены или повторно выражены; например, внеклеточный матрикс отсутствует ламинины. Глиальные рубцы быстро формируются, и глия фактически производит факторы, которые ингибируют ремиелинизацию и восстановление аксонов; например, НОГО и НИ-35.[6][7][8] Сами аксоны также теряют с возрастом потенциал роста из-за уменьшения GAP43 выражение, среди прочего.

Более медленная дегенерация дистального сегмента, чем дегенерация периферической нервной системы, также вносит свой вклад в тормозную среду, потому что ингибирующий миелин и аксональные остатки не удаляются так быстро. Все эти факторы способствуют формированию так называемого глиальный шрам, через которые аксоны не могут расти. Проксимальный сегмент пытается восстановиться после травмы, но его росту препятствует окружающая среда. Важно отметить, что аксоны центральной нервной системы, как было доказано, снова вырастают в разрешающей среде; следовательно, основная проблема регенерации аксонов центральной нервной системы - пересечение или устранение тормозящего участка поражения.[4] Другая проблема заключается в том, что морфология и функциональные свойства нейронов центральной нервной системы очень сложны, по этой причине функционально идентичный нейрон не может быть заменен одним из нейронов другого типа (Закон Ллинаса ).[9]

Подавление отрастания аксонов

Дальнейшая информация: Глиальный шрам

Глиальная клетка образование рубцов происходит в результате повреждения нервной системы. В центральной нервной системе образование глиального рубца значительно тормозит регенерацию нервов, что приводит к потере функции. Выделяются несколько семейств молекул, которые способствуют формированию глиальных рубцов и вызывают их. Например, трансформирующие факторы роста B-1 и -2, интерлейкины и цитокины играют роль в инициации образования рубцов. Накопление реактивных астроцитов в месте повреждения и усиление регуляции молекул, которые тормозят рост нейритов, способствуют нарушению нейрорегенерации.[10] Активно регулируемые молекулы изменяют состав внеклеточного матрикса таким образом, что, как было показано, они ингибируют распространение разрастания нейритов. Это образование рубца включает несколько типов клеток и семейств молекул.

Хондроитинсульфат протеогликан

В ответ на факторы, вызывающие рубцевание, астроциты регулировать производство хондроитинсульфат протеогликаны. Астроциты являются преобладающим типом глиальных клеток в центральной нервной системе, которые выполняют многие функции, включая смягчение повреждений, восстановление и образование глиальных рубцов.[11] В RhoA путь задействован. Было показано, что протеогликаны хондроитинсульфата (CSPG) активируются в центральной нервной системе (ЦНС) после травмы. Повторяющиеся дисахариды глюкуроновой кислоты и галактозамина, гликозаминогликаны (CS-GAG), ковалентно связаны с белками ядра CSPG. Было показано, что CSPG ингибируют регенерацию in vitro и in vivo, но роль основного белка CSPG в сравнении с CS-GAG до недавнего времени не изучалась.

Кератансульфат протеогликаны

Подобно хондроитинсульфатным протеогликанам, продукция кератансульфатпротеогликанов (KSPG) активируется в реактивных астроцитах как часть образования глиальных рубцов. Также было показано, что KSPG ингибируют рост отростков нейритов, ограничивая регенерацию нервов. Кератансульфат, также называемый кератосульфатом, образуется из повторяющихся дисахаридных галактозных единиц и N-ацетилглюкозаминов. Он также является 6-сульфатным. Это сульфатирование имеет решающее значение для удлинения цепи сульфата кератана. Исследование было проведено на мышах с дефицитом N-ацетилглюкозамин-6-O-сульфотрансферазы-1. Мыши дикого типа продемонстрировали значительную повышающую регуляцию мРНК, экспрессирующей N-ацетилглюкозамин 6-O-сульфотрансферазу-1, в месте повреждения коры. Однако у мышей с дефицитом N-ацетилглюкозамин-6-O-сульфотрансферазы-1 экспрессия кератансульфата была значительно снижена по сравнению с мышами дикого типа. Точно так же образование глиальных рубцов было значительно уменьшено у мышей с N-ацетилглюкозамин 6-O-сульфотрансферазой-1, и в результате регенерация нервов была меньше подавлена.[10]

Другие тормозящие факторы

Белки олигодендритного происхождения или глиального дебриса, влияющие на нейрорегенерацию:

  • NOGO –Семейство белков Nogo, в частности Ного-А, был идентифицирован как ингибитор ремиелинизации в ЦНС, особенно при аутоиммунной демиелинизации, такой как экспериментальный аутоиммунный энцефаломиелит (EAE), и рассеянный склероз (РС). Nogo A функционирует либо через свой амино-Nogo конец через неизвестный рецептор, либо через свой конец Nogo-66 через NgR1, стр.75, ТРОЙ или LINGO1. Противодействие этому ингибитору приводит к улучшению ремиелинизации, так как он участвует в пути RhoA.[6]
  • НИ-35 непермиссивный фактор роста из миелина.
  • МАГ –Миелин-ассоциированный гликопротеин действует через рецепторы NgR2, GT1b, NgR1, p75, TROY и LINGO1.
  • OMgp –Олигодендроциты миелиновый гликопротеин
  • Эфрин B3 действует через рецептор EphA4 и подавляет ремиелинизацию.[6]
  • Сема 4D(Семафорин 4D) действует через рецептор PlexinB1 и ингибирует ремиелинизацию.[6]
  • Сема 3А (Семафорин 3А) присутствует в рубце, который образуется в центральной нервной системе.[12][13] и травмы периферических нервов [14] и способствует замедлению роста этих шрамов

Клинические методы лечения

Хирургия

Хирургическое вмешательство может быть выполнено в случае, если периферический нерв был разрезан или иным образом разделен. Это называется реконструкция периферического нерва. Травмированный нерв идентифицируется и обнажается, чтобы можно было исследовать нормальную нервную ткань выше и ниже уровня повреждения, обычно с увеличением, используя либо лупы или операционный микроскоп. Если поврежден большой сегмент нерва, как это может произойти при раздавливании или растяжении, нерв необходимо будет обнажить на большей площади. Травмированные участки нерва удаляются. Затем срезанные нервные окончания аккуратно аппроксимируют очень маленькими швами. Восстановление нерва должно быть покрыто здоровой тканью, что может быть таким простым, как закрытие кожи, или может потребоваться движение кожи или мышц, чтобы обеспечить здоровое мягкое покрытие над нервом.[15] Тип используемой анестезии зависит от сложности травмы. А хирургический жгут используется почти всегда.[15]

Прогноз

Ожидания после хирургического восстановления разделенного периферического нерва зависят от нескольких факторов:

  • Возраст: Восстановление нерва после хирургического вмешательства зависит в основном от возраста пациента. Маленькие дети могут восстановить функцию нервов, близкую к нормальной. Напротив, у пациента старше 60 лет с перерезанным нервом на руке можно ожидать восстановления только защитных ощущений; то есть способность различать горячее / холодное или резкое / тусклое.[15]
  • В механизм травмы: Острые травмы, такие как ножевое ранение, повреждают только очень короткий сегмент нерва, что позволяет наложить прямой шов. Напротив, нервы, разделенные растяжением или раздавливанием, могут быть повреждены на длинных сегментах. Эти нервные травмы труднее поддаются лечению и обычно имеют более неблагоприятный исход. Кроме того, сопутствующие травмы, такие как травмы костей, мышц и кожи, могут затруднить восстановление нервов.[15]
  • В уровень травмы: После восстановления нерва регенерирующие нервные окончания должны полностью вырасти к своей цели. Например, травмированный нерв на запястье, который обычно обеспечивает чувствительность большого пальца, должен вырасти до конца большого пальца, чтобы обеспечить чувствительность. Возврат функции уменьшается с увеличением расстояния, на котором нерв должен расти.[15]

Аутологичная пересадка нерва

В настоящее время аутотрансплантат нерва или аутотрансплантат нерва известен как золотой стандарт клинического лечения, используемого для восстановления больших разрывов поражения в периферической нервной системе. Важно, чтобы нервы не восстанавливались под натяжением,[15] что в противном случае могло бы произойти, если обрезанные концы повторно приблизить через зазор. Сегменты нерва берутся из другой части тела (донорского участка) и вставляются в очаг поражения, чтобы обеспечить эндоневральные трубки для регенерации аксонов через щель. Однако это не идеальное лечение; часто конечным результатом является только ограниченное восстановление функций. Кроме того, частичная деиннервация часто происходит на донорском участке, и требуется несколько операций для сбора ткани и ее имплантации.

При необходимости, ближайшего донора можно использовать для иннервации пораженных нервов. Травмы донора можно свести к минимуму, используя технику, известную как сквозная пластика. В этой процедуре создается эпиневриальное окно в донорском нерве, и проксимальная культя пораженного нерва зашивается поверх окна. Регенерирующие аксоны перенаправляются в культю. Эффективность этого метода частично зависит от степени частичной неврэктомии, выполненной у донора, при этом увеличение степени нейрэктомии приводит к увеличению регенерации аксонов в поврежденном нерве, но с последствием увеличения дефицита для донора.[16]

Некоторые данные свидетельствуют о том, что местная доставка растворимых нейротрофических факторов в место пересадки аутологичного нерва может усилить регенерацию аксонов внутри трансплантата и помочь ускорить функциональное восстановление парализованной мишени.[17][18] Другие данные свидетельствуют о том, что экспрессия нейротрофических факторов в самой целевой мышце, вызванная генной терапией, также может способствовать усилению регенерации аксонов.[19][20] Ускорение нейрорегенерации и реиннервация из денервированный цель критически важна для уменьшения возможности постоянного паралича из-за мышечной атрофии.

Аллотрансплантаты и ксенотрансплантаты

Варианты аутотрансплантата нерва включают аллотрансплантат и ксенотрансплантат. В аллотрансплантатах ткань для трансплантата берется у другого человека, донора, и имплантируется реципиенту. Ксенотрансплантаты включают забор донорской ткани от другого вида. Аллотрансплантаты и ксенотрансплантаты имеют те же недостатки, что и аутотрансплантаты, но, кроме того, необходимо учитывать отторжение ткани от иммунных ответов. Эти трансплантаты часто требуют иммуносупрессии. Передача болезни также становится фактором при введении ткани от другого человека или животного. В целом, аллотрансплантаты и ксенотрансплантаты не соответствуют качеству результатов, наблюдаемых при использовании аутотрансплантатов, но они необходимы при отсутствии аутологичной нервной ткани.

Нервный проводник

Из-за ограниченной функциональности аутотрансплантатов, текущего золотого стандарта регенерации и восстановления нервов, недавно инженерия нервной ткани исследования были сосредоточены на разработке биоискусственный нервные проводники чтобы направлять рост аксонов. Создание искусственных нервных проводников также известно как энтубуляция, потому что нервные окончания и промежуточный промежуток заключены в трубку, состоящую из биологических или синтетических материалов.[21]

Иммунизация

Направление исследований - использование лекарств, нацеленных на белки-ингибиторы ремиелинизации или другие ингибиторы. Возможные стратегии включают вакцинацию против этих белков (активная иммунизация) или лечение ранее созданными антителами (пассивная иммунизация ). Эти стратегии кажутся многообещающими на моделях животных с экспериментальный аутоиммунный энцефаломиелит (EAE), модель РС.[22] Моноклональные антитела также использовались против ингибирующих факторов, таких как NI-35 и NOGO.[23]

Смотрите также

использованная литература

  1. ^ Кандел Э. Р., Шварц Дж. Х., Джессел Т. М. (2003). «Глава 55: Формирование и регенерация синапсов». Принципы нейронологии (четвертое изд.). Кембридж: McGrawHill. ISBN  978-0-8385-7701-1.
  2. ^ Stabenfeldt SE, Гарсия AJ, LaPlaca MC (июнь 2006 г.). «Термообратимый гидрогель, функционализированный ламинином, для инженерии нервной ткани». Журнал исследований биомедицинских материалов, часть A. 77 (4): 718–25. Дои:10.1002 / jbm.a.30638. PMID  16555267.
  3. ^ Пранг П., Мюллер Р., Эльджаухари А., Хекманн К., Кунц В., Вебер Т., Фабер С., Вроемен М., Богдан Ю., Вайднер Н. (июль 2006 г.). «Содействие ориентированному росту аксонов в поврежденном спинном мозге с помощью анизотропных капиллярных гидрогелей на основе альгината». Биоматериалы. 27 (19): 3560–9. Дои:10.1016 / j.biomaterials.2006.01.053. PMID  16500703.
  4. ^ а б c d Рекнор Дж. Б., Маллапрагада СК (2006). «Регенерация нервов: стратегии тканевой инженерии». В Бронзино JD (ред.). Справочник по биомедицинской инженерии (третье изд.). Бока-Ратон, Флорида: CRC Taylor & Francis. ISBN  978-0-8493-2123-8.
  5. ^ Махар М., Кавалли В. (июнь 2018 г.). «Внутренние механизмы регенерации аксонов нейронов». Обзоры природы. Неврология. 19 (6): 323–337. Дои:10.1038 / с41583-018-0001-8. ЧВК  5987780. PMID  29666508.
  6. ^ а б c d е Ю Г, Хе З (август 2006 г.). «Глиальное подавление регенерации аксонов ЦНС». Обзоры природы. Неврология. 7 (8): 617–27. Дои:10.1038 / nrn1956. ЧВК  2693386. PMID  16858390.
  7. ^ Брэдбери EJ, McMahon SB (август 2006 г.). «Стратегии восстановления спинного мозга: почему они работают?». Обзоры природы. Неврология. 7 (8): 644–53. Дои:10.1038 / nrn1964. PMID  16858392. S2CID  11890502.
  8. ^ Брегман Б.С., Кункель-Багден Э., Шнелл Л., Дай Н.Н., Гао Д., Шваб М.Э. (ноябрь 1995 г.). «Восстановление после травмы спинного мозга, опосредованной антителами к ингибиторам роста нейритов». Природа. 378 (6556): 498–501. Bibcode:1995Натура 378..498Б. Дои:10.1038 / 378498a0. PMID  7477407. S2CID  4352534.
  9. ^ Llinás RR (ноябрь 2014 г.). «Внутренние электрические свойства нейронов млекопитающих и функции ЦНС: историческая перспектива». Границы клеточной неврологии. 8: 320. Дои:10.3389 / fncel.2014.00320. ЧВК  4219458. PMID  25408634.
  10. ^ а б Чжан Х., Учимура К., Кадомацу К. (ноябрь 2006 г.). «Образование кератансульфата мозга и глиальных рубцов». Летопись Нью-Йоркской академии наук. 1086 (1): 81–90. Bibcode:2006НЯСА1086 ... 81З. Дои:10.1196 / летопись.1377.014. PMID  17185507. S2CID  27885790.
  11. ^ Песня I, Дитятьев А (январь 2018). «Перекрестные помехи между глией, внеклеточным матриксом и нейронами». Бюллетень исследований мозга. 136: 101–108. Дои:10.1016 / j.brainresbull.2017.03.003. PMID  28284900. S2CID  3287589.
  12. ^ Де Винтер Ф., Удега М., Ланкхорст А.Дж., Хамерс Ф.П., Блитс Б., Руйтенберг М.Дж., Пастеркамп Р.Дж., Гиспен У.Х., Верхаген Дж. (Май 2002 г.). «Вызванная травмой экспрессия семафорина класса 3 в спинном мозге крысы». Экспериментальная неврология. 175 (1): 61–75. Дои:10.1006 / exnr.2002.7884. PMID  12009760. S2CID  39940363.
  13. ^ Mecollari V, Nieuwenhuis B, Verhaagen J (2014). «Перспектива роли передачи сигналов семафорина класса III в травме центральной нервной системы». Границы клеточной неврологии. 8: 328. Дои:10.3389 / fncel.2014.00328. ЧВК  4209881. PMID  25386118.
  14. ^ Tannemaat MR, Korecka J, Ehlert EM, Mason MR, van Duinen SG, Boer GJ, Malessy MJ, Verhaagen J (декабрь 2007 г.). «Неврома человека содержит повышенный уровень семафорина 3А, который окружает нервные волокна и снижает рост нейритов in vitro». Журнал неврологии. 27 (52): 14260–4. Дои:10.1523 / JNEUROSCI.4571-07.2007. ЧВК  6673446. PMID  18160633.
  15. ^ а б c d е ж Южная ортопедическая ассоциация> Обучение пациентов: восстановление нервов и трансплантация верхних конечностей[постоянная мертвая ссылка ] 2006. Проверено 12 января, 2009 г.
  16. ^ Калантарян Б., Райс, округ Колумбия, Тиангко Д.А., Терзис Дж. К. (октябрь 1998 г.). «Достоинства и потери XII-VII компонента процедуры« няня »: морфометрический анализ». Журнал реконструктивной микрохирургии. 14 (7): 459–71. Дои:10.1055 / с-2007-1000208. PMID  9819092.
  17. ^ Тиангко Д.А., Папаконстантину К.С., Муллинакс К.А., Терзис Дж.К. (май 2001 г.). «IGF-I и восстановление нервов из конца в конец: исследование зависимости от дозы». Журнал реконструктивной микрохирургии. 17 (4): 247–56. Дои:10.1055 / с-2001-14516. PMID  11396586.
  18. ^ Fansa H, Schneider W, Wolf G, Keilhoff G (июль 2002 г.). «Влияние инсулиноподобного фактора роста-I (IGF-I) на аутотрансплантаты нервов и тканевые нервные трансплантаты». Мышцы и нервы. 26 (1): 87–93. Дои:10.1002 / mus.10165. PMID  12115953. S2CID  38261013.
  19. ^ Шиотани А., О'Мэлли Б.В., Коулман М.Э., Алила Х.В., Флинт П.В. (сентябрь 1998 г.). «Реиннервация моторных замыкательных пластинок и увеличение размера мышечных волокон после переноса гена человеческого инсулиноподобного фактора роста I в парализованную гортань». Генная терапия человека. 9 (14): 2039–47. Дои:10.1089 / гл.1998.9.14-2039. PMID  9759931.
  20. ^ Флинт П.В., Шиотани А., О'Мэлли Б.В. (март 1999 г.). «Перенос гена IGF-1 в денервированную мышцу гортани крысы». Архивы отоларингологии - хирургии головы и шеи. 125 (3): 274–9. Дои:10.1001 / archotol.125.3.274. PMID  10190798.
  21. ^ Филлипс, Дж. Б. и др., Neural Tissue Engineering: самоорганизующийся канал для управления коллагеном. Tissue Engineering, 2005. 11 (9/10): с. 1611-1617.
  22. ^ Карнезис Т., Мандемакерс В., Маккуалтер Дж. Л., Чжэн Б., Хо П.П., Джордан К.А., Мюррей Б.М., Баррес Б., Тесье-Лавин М., Бернар С.К. (июль 2004 г.). «Ингибитор роста нейритов Nogo A участвует в аутоиммунно-опосредованной демиелинизации». Природа Неврология. 7 (7): 736–44. Дои:10.1038 / nn1261. PMID  15184901. S2CID  9613584.
  23. ^ Buffo A, Zagrebelsky M, Huber AB, Skerra A, Schwab ME, Strata P, Rossi F (март 2000 г.). «Применение нейтрализующих антител против NI-35/250 миелин-ассоциированных белков, ингибирующих рост нейритов, на мозжечок взрослой крысы вызывает отрастание неповрежденных аксонов клеток Пуркинье». Журнал неврологии. 20 (6): 2275–86. Дои:10.1523 / JNEUROSCI.20-06-02275.2000. ЧВК  6772513. PMID  10704503.
  24. ^ Мышечный белок способствует заживлению нервов
  25. ^ Стимулирование функциональной регенерации нервов путем ингибирования детирозинирования микротрубочек