Exome - Exome

В экзом состоит из всех экзоны в пределах геном, последовательности, которые при транскрибировании остаются внутри зрелого РНК после интроны удалены Сплайсинг РНК. Это включает в себя непереведенные регионы мРНК и кодирующая последовательность (или CDS). Секвенирование экзома зарекомендовал себя как эффективный метод определения генетической основы более двух десятков Менделевский или же единичные генные расстройства.[1]

Статистика

Различие между геном, экзом и транскриптом. Экзом состоит из всех экзонов в геноме. Напротив, траскриптом варьируется в зависимости от типа клеток (например, нейроны против сердечных клеток), включая только часть экзонов, которые фактически транскрибируются в мРНК.

Экзом человека состоит примерно из 233785 человек. экзоны, около 80% из которых менее 200 пар оснований в длину, составляя в общей сложности около 1,1% от общей геном, или около 30 мегабаз ДНК.[2][3][4] Хотя составляя очень небольшую часть геном, мутации в экзоме, как полагают, содержат 85% мутации которые имеют большое влияние на болезнь.[5]

Определение

Смотрите также: Список генов, кодирующих белок человека 1, Список генов, кодирующих белок человека 2, Список генов, кодирующих белок человека 3, и Список генов, кодирующих белок человека 4

Важно отметить, что экзом отличается от транскриптом, которая представляет собой всю транскрибируемую РНК в клеточном типе. Хотя экзом постоянен от клеточного типа к клеточному, транскриптом изменения в зависимости от структуры и функции клеток. В результате экзом не полностью переведено в белок в каждой клетке. Только разные типы клеток расшифровывать части экзома, и только кодирующие области экзонов в конечном итоге транслируются в белки.

Секвенирование нового поколения

Секвенирование нового поколения (секвенирование следующего поколения) позволяет быстро секвенировать большие объемы ДНК, значительно продвигая изучение генетики и заменяя старые методы, такие как Секвенирование по Сэнгеру. Эта технология становится все более распространенной в здравоохранении и исследованиях не только потому, что это надежный метод определения генетических вариаций, но и потому, что она рентабельна и позволяет исследователям секвенировать целые геномы от нескольких дней до недель. Это можно сравнить с предыдущими методами, которые могли занять месяцы. Секвенирование следующего поколения включает в себя как секвенирование всего экзома и полногеномное секвенирование.[6]

Секвенирование всего экзома

Было предложено секвенирование экзома человека, а не всего его генома, как более экономичный и действенный способ диагностики редких генетические нарушения.[7] Также было обнаружено, что он более эффективен, чем другие методы, такие как кариотипирование и микрочипы.[8] Это различие в значительной степени связано с тем, что фенотипы генетических нарушений являются результатом мутировавших экзонов. Кроме того, поскольку экзом составляет лишь 1,5% от общего генома, этот процесс более экономичный и быстрый, поскольку включает секвенирование около 40 миллионов оснований, а не 3 миллиардов пар оснований, составляющих геном.[9]

Секвенирование всего генома

С другой стороны, секвенирование всего генома было обнаружено, что он позволяет получить более полное представление о вариантах в ДНК по сравнению с секвенирование всего экзома. Особенно для однонуклеотидные варианты, секвенирование всего генома является более эффективным и более чувствительным, чем секвенирование всего экзома при обнаружении потенциально вызывающих болезнь мутаций внутри экзома.[10] Также следует иметь в виду, что некодирующие области могут участвовать в регуляции экзонов, составляющих экзом, и поэтому секвенирование всего экзома может не быть полным, чтобы показать все последовательности, участвующие в формировании экзома.

Этические соображения

С любой формой последовательность действий, секвенирование всего экзома или секвенирование всего генома, некоторые утверждали, что такая практика должна осуществляться с учетом медицинской этики. В то время как врачи стремятся сохранить автономию пациента, при секвенировании сознательно лаборатории обращаются к генетические варианты это может быть совершенно не связано с текущим состоянием пациента и потенциально может выявить результаты, которые не были получены намеренно. Кроме того, предполагалось, что такое тестирование подразумевает формы дискриминации в отношении определенных групп из-за наличия определенных генов, что в результате создает возможность стигмы или негативного отношения к этой группе.[11]

Заболевания и диагнозы

Редкие мутации, влияющие на функцию основных белков, составляют большинство Менделирующие болезни. Кроме того, подавляющее большинство болезнетворных мутаций в Менделирующие локусы можно найти в кодовой области.[5] С целью поиска методов наилучшего обнаружения вредных мутаций и успешной диагностики пациентов исследователи ищут в экзоме ключи, которые помогут в этом процессе.

Секвенирование всего экзома были новейшие технологии, которые привели к открытию различных генетических нарушений и увеличили количество диагнозов у ​​пациентов с редкими генетическими нарушениями. В целом секвенирование всего экзома позволило медицинским работникам диагностировать 30-50% пациентов, у которых, как считалось, были редкие менделевские расстройства.[нужна цитата ] Было высказано предположение, что секвенирование всего экзома в клинических условиях имеет много неизученных преимуществ. Экзом может не только улучшить наше понимание генетических паттернов, но и в клинических условиях он может изменить лечение пациентов с редкими и ранее неизвестными заболеваниями, что позволяет врачам разрабатывать более целенаправленные и персонализированные вмешательства.[12]

Например, Синдром Барттера, также известная как нефропатия с истощением соли, является наследственным заболеванием почек, характеризующимся: гипотония (низкое кровяное давление), гипокалиемия (с низким содержанием калия) и алкалоз (высокий pH крови), приводящий к мышечной усталости и различным уровням летальности.[13] Это пример редкого заболевания, поражающего менее одного человека на миллион, на пациентов которого положительно повлияло секвенирование всего экзома. Благодаря этому методу пациенты, у которых раньше не обнаруживались классические мутации, связанные с синдромом Барттера, были официально диагностированы с ним после того, как было обнаружено, что болезнь имеет мутации за пределами интересующих локусов.[5] Таким образом, они смогли получить более целенаправленное и продуктивное лечение болезни.

Большое внимание при секвенировании экзома в контексте диагностики заболеваний уделяется белкам, кодирующим аллели «потери функции». Исследования показали, однако, что будущие достижения, которые позволят изучать некодирующие области внутри и вне экзома, могут привести к дополнительным возможностям в диагностике редких менделевских расстройств.[14] В экзом является частью геном состоит из экзоны, последовательности, которые при транскрибировании остаются внутри зрелого РНК после интроны удалены Сплайсинг РНК и вносят вклад в конечный белковый продукт, кодируемый этим геном. Он состоит из всей ДНК, которая транскрибируется в зрелую РНК в клетках любого типа, в отличие от транскриптом, которая представляет собой РНК, транскрибируемую только в определенной популяции клеток. Экзом человеческий геном состоит примерно из 180000 экзоны составляя около 1% от общего геном, или около 30 мегабаз ДНК.[15] Хотя составляя очень небольшую часть геном, мутации в экзоме, как полагают, содержат 85% мутации которые имеют большое влияние на болезнь.[16][17] Секвенирование экзома зарекомендовала себя как эффективная стратегия для определения генетической основы более двух десятков Менделевский или же единичные генные расстройства.[18]

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ Бамшад MJ, Ng SB, Bigham AW, Tabor HK, Emond MJ, Nickerson DA, Shendure J (сентябрь 2011 г.). «Секвенирование экзома как инструмент для открытия генов болезни Менделя». Природа Обзоры Генетика. 12 (11): 745–55. Дои:10.1038 / nrg3031. PMID  21946919.
  2. ^ Сахаркар МК, Чоу В.Т., Кангуане П. (2004). «Распределение экзонов и интронов в геноме человека». В биологии Silico. 4 (4): 387–93. PMID  15217358.
  3. ^ Вентер Дж. К., Адамс, доктор медицины, Майерс Э. У., Ли П. У., Фреска Р. Дж., Саттон Г. Г. и др. (Февраль 2001 г.). «Последовательность генома человека». Наука. 291 (5507): 1304–51. Bibcode:2001Научный ... 291.1304V. Дои:10.1126 / science.1058040. PMID  11181995.
  4. ^ Нг С.Б., Тернер Э.Х., Робертсон П.Д., Флайгар С.Д., Бигхэм А.В., Ли С. и др. (Сентябрь 2009 г.). «Целенаправленный захват и массовое параллельное секвенирование 12 экзомов человека». Природа. 461 (7261): 272–6. Bibcode:2009Натура.461..272Н. Дои:10.1038 / природа08250. ЧВК  2844771. PMID  19684571.
  5. ^ а б c Чой М., Шолл У.И., Джи В., Лю Т., Тихонова И.Р., Зумбо П. и др. (Ноябрь 2009 г.). «Генетическая диагностика путем захвата всего экзома и массового параллельного секвенирования ДНК». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 106 (45): 19096–101. Bibcode:2009PNAS..10619096C. Дои:10.1073 / pnas.0910672106. ЧВК  2768590. PMID  19861545.
  6. ^ «Что такое секвенирование всего экзома и секвенирование всего генома?». Домашний справочник по генетике. Национальная медицинская библиотека, Национальные институты здравоохранения, Министерство здравоохранения и социальных служб США. Получено 2019-11-07.
  7. ^ Ян Ю., Музны Д.М., Рид Дж. Г., Бейнбридж М.Н., Уиллис А., Уорд П.А. и др. (Октябрь 2013). «Клиническое секвенирование всего экзома для диагностики менделевских расстройств». Медицинский журнал Новой Англии. 369 (16): 1502–11. Дои:10.1056 / NEJMoa1306555. ЧВК  4211433. PMID  24088041.
  8. ^ Эдельсон П.К., Дугофф Л., Бромли Б. (01.01.2019). «Глава 11 - Генетическая оценка сонографических аномалий плода». В Norton ME, Kuller JA, Dugoff L (ред.). Перинатальная генетика. Только репозиторий контента !. С. 105–124. ISBN  9780323530941.
  9. ^ Nagele P (ноябрь 2013 г.). «Секвенирование экзома: один маленький шаг к злокачественной гипертермии, один гигантский шаг для нашей специальности - почему секвенирование экзома важно для всех нас, а не только для экспертов». Анестезиология. 119 (5): 1006–8. Дои:10.1097 / ALN.0b013e3182a8a90c. ЧВК  3980570. PMID  24195944.
  10. ^ Белкади А., Больце А., Итан Й., Кобат А., Винсент К. Б., Антипенко А. и др. (Апрель 2015 г.). «Секвенирование всего генома более эффективно, чем секвенирование всего экзома для обнаружения вариантов экзома». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 112 (17): 5473–8. Bibcode:2015ПНАС..112.5473Б. Дои:10.1073 / pnas.1418631112. ЧВК  4418901. PMID  25827230.
  11. ^ Гафф CL, Macciocca I (01.01.2016). «Глава 15 - Геномная перспектива генетического консультирования». В Kumar D, Antonarakis S (ред.). Медицина и геномика здоровья. Академическая пресса. С. 201–212. Дои:10.1016 / b978-0-12-420196-5.00015-0. ISBN  9780124201965.
  12. ^ Zhu X, Petrovski S, Xie P, Ruzzo EK, Lu YF, McSweeney KM, et al. (Октябрь 2015 г.). «Секвенирование всего экзома при недиагностированных генетических заболеваниях: интерпретация 119 трио». Генетика в медицине. 17 (10): 774–81. Дои:10.1038 / гим.2014.191. ЧВК  4791490. PMID  25590979.
  13. ^ «Синдром Барттера». Домашний справочник по генетике. Национальная медицинская библиотека, Национальные институты здравоохранения, Министерство здравоохранения и социальных служб США. Получено 2019-11-19.
  14. ^ Фрезар Л., Монтгомери С.Б. (декабрь 2018 г.). «Диагностика редких заболеваний по экзому». Молекулярные исследования в Колд-Спринг-Харбор. 4 (6): a003392. Дои:10.1101 / mcs.a003392. ЧВК  6318767. PMID  30559314.
  15. ^ Нг С.Б., Тернер Э.Х., Робертсон П.Д., Флайгар С.Д., Бигхэм А.В., Ли С. и др. (Сентябрь 2009 г.). «Целенаправленный захват и массовое параллельное секвенирование 12 экзомов человека». Природа. 461 (7261): 272–6. Bibcode:2009Натура.461..272Н. Дои:10.1038 / природа08250. ЧВК  2844771. PMID  19684571.
  16. ^ Сулейман С.Х., Коко М.Э., Насир У.Х., Эльфатех О., Эльгизули Великобритания, Абдаллах М.О. и др. (2015). «Секвенирование экзома семейства колоректального рака выявляет общие паттерны мутаций и схемы предрасположенности вдоль опухолевых путей». Границы генетики. 6: 288. Дои:10.3389 / fgene.2015.00288. ЧВК  4584935. PMID  26442106.
  17. ^ Чой М., Шолл У.И., Джи В., Лю Т., Тихонова И.Р., Зумбо П. и др. (Ноябрь 2009 г.). «Генетическая диагностика путем захвата всего экзома и массового параллельного секвенирования ДНК». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 106 (45): 19096–101. Bibcode:2009PNAS..10619096C. Дои:10.1073 / pnas.0910672106. ЧВК  2768590. PMID  19861545.
  18. ^ Бамшад MJ, Ng SB, Bigham AW, Tabor HK, Emond MJ, Nickerson DA, Shendure J (сентябрь 2011 г.). «Секвенирование экзома как инструмент для открытия генов болезни Менделя». Природа Обзоры Генетика. 12 (11): 745–55. Дои:10.1038 / nrg3031. PMID  21946919.