Дробное убийство - Fractional kill

В онкология, факт, что один раунд химиотерапия не убивает всех клетки в опухоль это плохо изученное явление, называемое дробное убийство, или же фракционное уничтожение клеток.

Гипотеза фракционного уничтожения утверждает, что определенная химиотерапевтическая концентрация, применяемая в течение определенного периода времени, убьет постоянную часть клеток в популяции, независимо от абсолютного количества клеток.[1][2][3] В солидных опухолях плохой доступ опухоли к лекарственному средству может ограничить фракцию убитых опухолевых клеток, но обоснованность гипотезы фракционного уничтожения также была установлена ​​на животных моделях лейкемии, а также на лейкемии и лимфоме человека, где лекарство доступ - меньшая проблема.[3]

Поскольку при каждом лечении погибает только часть клеток, необходимо вводить повторные дозы, чтобы продолжать уменьшать размер опухоли.[4] В современных режимах химиотерапии медикаментозное лечение применяется циклически, при этом частота и продолжительность лечения ограничены токсичностью для пациента.[3] Цель состоит в том, чтобы уменьшить популяцию опухолей до нуля с помощью последовательных дробных убийств.[3] Например, если предположить, что убивает 99% за цикл химиотерапии, опухоль 1011 количество ячеек уменьшится до менее чем одной с шестью циклами обработки: 1011 * 0.016 < 1.[3] Однако опухоль также может повторно расти во время интервалов между обработками, ограничивая чистое снижение каждого дробного уничтожения.[4]

Цитированная причина дробного убийства: эффекты клеточного цикла

Предполагается, что фракционное уничтожение опухолей в ответ на лечение связано с клеточный цикл специфичность химиотерапевтических препаратов.[3][4] Цитарабин, ингибитор синтеза ДНК, также известный как ara-C, считается классическим агентом, специфичным для фазы клеточного цикла.[4] Графики дозирования химиотерапевтических препаратов были оптимизированы с учетом того факта, что цитарабин, как ожидается, будет эффективен только в Фаза синтеза ДНК (S) клеточного цикла.[4] В соответствии с этим пациенты с лейкемией лучше реагируют на лечение цитарабином каждые 12 часов, а не каждые 24 часа. Это открытие можно объяснить тем фактом, что S-фаза в этих лейкозных клетках длится 18–20 часов, что позволяет некоторым клеткам избежать цитотоксического действия препарата, если его вводить каждые 24 часа.[4] Однако возможны альтернативные объяснения, как описано ниже.

Отсутствие эффекта клеточного цикла у лекарств, специфичных для фазы клеточного цикла.

Доступно очень мало прямой информации о том, подвергаются ли клетки апоптоз с определенного момента клеточного цикла.[5] Одно исследование, посвященное этой теме, использовало проточной цитометрии или отмучивание синхронизированных клеток, обработанных актиномицин D1, камптотецин, или же афидиколин, каждый из которых, как было задокументировано, проявлял свои эффекты в определенной фазе клеточного цикла.[5] Неожиданно авторы обнаружили, что каждый из агентов способен индуцировать апоптоз на всех фазах клеточного цикла, предполагая, что механизм, посредством которого лекарства вызывают апоптоз, может быть независимым от биохимических мишеней лекарства.[5] Фактически, прослеживание в литературе о специфичности цитарабина к S-фазе приводит к исследованиям, которые просто предполагают специфичность S-фазы на основании сообщенного места биохимического действия цитарабина,[6] на которые ссылаются более поздние документы. Об отсутствии эффекта клеточного цикла для камптотецина также недавно сообщалось в исследовании с использованием микроскопии живых клеток.[7]

Изменение уровня белка от клетки к клетке

Недавняя статья Спенсера и др.[8] повышает вероятность того, что межклеточная изменчивость концентраций белка может способствовать дробному уничтожению в случае лечения ТАЩИТЬ (Связанный с TNF лиганд, индуцирующий апоптоз). TRAIL - это природный лиганд человеческого тела, который в настоящее время разрабатывается для лечения рака. Спенсер и др. наблюдали фракционное уничтожение на уровне одной клетки в нескольких линиях клеток, даже в генетически идентичных популяциях, выращенных в гомогенной среде. Эта статья исключила традиционное объяснение (эффекты клеточного цикла) в двух из этих клеточных линий и предоставила доказательства, подтверждающие гипотезу о том, что случайные изменения в начальных клеточных условиях приводят к гибели одних клеток, в то время как другие позволяют выжить.

Рекомендации

  1. ^ Беренбаум, М.С. (1972). «Определение in vivo фракционного уничтожения опухолевых клеток человека химиотерапевтическими агентами». Cancer Chemother Rep 56 (5): 563-71.
  2. ^ Скиппер, Х. Э. (1979). «Исторические вехи в биологии рака: некоторые из них, которые важны в лечении рака (пересмотрено)». Семин Онкол 6 (4): 506-14.
  3. ^ а б c d е ж Чабнер, Б. и Д. Л. Лонго (2006). Химиотерапия и биотерапия рака: принципы и практика. Филадельфия, Липпинкотт Виллианс и Уилкинс.
  4. ^ а б c d е ж Скил, Р. Т. (2003). Справочник по химиотерапии рака, Lippincott Williams & Wilkins.
  5. ^ а б c Коттер Т. Г., Дж. М. Глинн и др. (1992). «Индукция апоптоза химиотерапевтическими агентами происходит на всех фазах клеточного цикла». Anticancer Res 12 (3): 773-9.
  6. ^ Скиппер, Х. Э., Ф. М. Шабель-младший и др. (1970). «Влияние биохимических, цитокинетических, фармакологических и токсикологических отношений при разработке оптимальных терапевтических режимов». Cancer Chemother Rep 54 (6): 431-50.
  7. ^ Коэн А.А., Гева-Заторский Н. и др. (2008). «Динамическая протеомика отдельных раковых клеток в ответ на лекарство». Наука 322 (5907): 1511-6.
  8. ^ Спенсер, С. Л., С. Годе и др. (2009). «Негенетическое происхождение межклеточной изменчивости в TRAIL-индуцированном апоптозе». Природа. http://www.nature.com/nature/journal/vaop/ncurrent/full/nature08012.html.