Генная избыточность - Gene redundancy

Не путать с Избыточность кодонов.

Генная избыточность - это наличие в геноме организма нескольких генов, выполняющих одну и ту же функцию. Избыточность генов может быть результатом дупликация гена.[1] Такие события дублирования ответственны за многие наборы паралогичный гены.[1] Когда отдельный ген в таком наборе нарушен мутацией или направлен нокаутировать, на фенотип в результате избыточности гена, тогда как эффект большой для нокаута гена с помощью только одной копии.[2] Нокаут гена - это метод, используемый в некоторых исследованиях с целью охарактеризовать функциональное перекрытие эффектов поддержания и фитнеса.[3]

Классические модели поддержания предполагают, что дублированные гены могут в различной степени сохраняться в геномах благодаря их способности компенсировать вредные мутации потери функции.[4][5] Эти классические модели не учитывают потенциальное влияние положительного отбора. Помимо этих классических моделей, исследователи продолжают изучать механизмы, с помощью которых избыточные гены поддерживаются и развиваются.[6][7][8] Избыточность генов долгое время считалась источником возникновения новых генов;[8] то есть новые гены могут возникать, когда на дубликат действует селективное давление, в то время как исходный ген поддерживается для выполнения исходной функции, как это предлагается более новыми моделями.[4].

Рисунок 1. Общие механизмы дупликации генов.

Происхождение и эволюция избыточных генов

Избыточность генов чаще всего является следствием Дублирование гена.[9] Три наиболее распространенных механизма дупликации генов: ретропозиция, неравный пересекая, и негомологичная сегментарная дупликация. Ретропозиция - это когда транскрипт мРНК гена обратно транскрибируется обратно в ДНК и вставляется в геном в другом месте. При неравном переходе, гомологичный хромосомы обмениваются неровными участками своей ДНК. Это может привести к переносу гена одной хромосомы на другую хромосому, в результате чего на одной хромосоме останутся два одинаковых гена, а на другой не останется копий гена. Негомологичные дупликации возникают в результате ошибок репликации, которые сдвигают интересующий ген в новое положение. Затем происходит тандемная дупликация, в результате которой создается хромосома с двумя копиями одного и того же гена. На рисунке 1 показаны эти три механизма.[10] Когда ген дублируется в геноме, две копии изначально функционально избыточны. Эти избыточные гены считаются паралогами, поскольку они накапливают изменения с течением времени, пока не начнут функционально расходиться.[11]

Многие исследования сосредоточены вокруг вопроса о том, как сохраняются повторяющиеся гены.[12] Для объяснения сохранения избыточных генов возникли три модели: адаптивное излучение, дивергенция и уход от адаптивного конфликта. Примечательно, что на сохранение после события дублирования влияет тип события дублирования и тип генного класса. То есть некоторые классы генов лучше подходят для дублирования после небольшого дублирования или дублирования всего генома.[13] Избыточные гены с большей вероятностью выживут, если они задействованы в сложных путях и являются продуктом дупликации всего генома или многокомпонентной дупликации.[13]

В настоящее время принятые результаты для дубликатов одного гена включают: потерю гена (нефункционализацию), функциональную дивергенцию и сохранение для повышения генетической устойчивости.[11] В противном случае мультигенные семьи могут претерпеть согласованную эволюцию или эволюцию рождения и смерти.[11] Согласованная эволюция - это идея, что гены в группе, такой как семейство генов, развиваются параллельно.[11] Концепция эволюции при рождении и смерти заключается в том, что семейство генов подвергается сильному очищающему отбору.[11]

Функциональная дивергенция

Поскольку геном реплицируется на протяжении многих поколений, функция избыточного гена, скорее всего, будет развиваться из-за Генетический дрейф. Генетический дрейф влияет на генетическую избыточность, либо устраняя варианты, либо фиксируя варианты в популяции.[12] В случае, если генетический дрейф поддерживает варианты, в гене могут накапливаться мутации, которые изменяют общую функцию.[14] Однако многие избыточные гены могут расходиться, но сохранять исходную функцию с помощью таких механизмов, как субфункционализация, которая сохраняет исходную функцию гена, хотя и за счет дополнительного действия дубликатов.[13][12] Три механизма функциональной дивергенции генов - это нефункционализация (или потеря генов), неофункционализация и субфункционализация.[11]

Во время нефункционализации или дегенерации / потери гена одна копия дублированного гена приобретает мутации, которые делают ее неактивной или тихий. Нефункциональность часто является результатом удвоения одного гена.[11] В настоящее время ген не выполняет никаких функций и называется псевдоген. Псевдогены могут быть потеряны со временем из-за генетических мутаций. Неофункционализация происходит, когда одна копия гена накапливает мутации, которые придают гену новую полезную функцию, отличную от исходной. Субфункционализация происходит, когда обе копии избыточного гена приобретают мутации. Каждая копия становится активной только частично; две из этих частичных копий затем действуют как одна нормальная копия исходного гена. На рисунке 2 справа представлена ​​визуализация этой концепции.

Переносные элементы

Сменные элементы играют различные роли в функциональной дифференциации. Реализуя рекомбинацию, мобильные элементы могут перемещать избыточные последовательности в геноме.[15] Это изменение в структуре и расположении последовательностей является источником функционального расхождения.[15] Мобильные элементы потенциально влияют на экспрессию генов, учитывая, что они содержат значительное количество микро-РНК.[15]

Гипотезы сохранения генов

Эволюция и происхождение повторяющихся генов остаются неизвестными, в основном потому, что эволюция происходит в течение столь длительного периода времени. Теоретически ген не может сохраняться без мутации, если на него не действует избирательное давление. Следовательно, избыточность гена позволит обеим копиям гена накапливать мутации до тех пор, пока другая может выполнять свою функцию. Это означает, что все избыточные гены теоретически должны стать псевдоген и в конечном итоге быть потеряны Ученые выдвинули две гипотезы относительно того, почему избыточные гены могут оставаться в геноме: гипотеза резервного копирования и гипотеза совмещения.[16]

Гипотеза резервного копирования предполагает, что избыточные гены остаются в геноме как своего рода «запасной план». Если исходный ген теряет свою функцию, избыточный ген должен взять на себя и сохранить клетку в живых. Гипотеза контрейлерных утверждает, что два паралоги в геноме имеют некоторую неперекрывающуюся функцию, а также дублирующую функцию. В этом случае избыточная часть гена остается в геноме из-за близости к области, которая кодирует уникальную функцию.[17] Причина, по которой избыточные гены остаются в геноме, является постоянным вопросом, а избыточность генов изучается исследователями повсюду. Помимо резервной и комбинированной моделей существует множество гипотез. Например, в Мичиганском университете исследование предлагает теорию, согласно которой избыточные гены поддерживаются в геноме за счет снижения экспрессии.

Исследование

Семейства генов и филогения

Исследователи часто используют историю повторяющихся генов в виде генные семьи чтобы узнать о филогении вида. Требуется время, чтобы избыточные гены подверглись функциональной диверсификации; степень диверсификации между ортологи говорит нам, насколько тесно связаны эти два генома. События дублирования генов также можно обнаружить, наблюдая за увеличением количества дубликатов генов.

Хорошим примером использования избыточности генов в эволюционных исследованиях является Эволюция семейства генов KCS у растений. В этой статье исследуется, как один ген KCS превратился в целое семейство генов в результате дублирования. Количество повторяющихся генов у видов позволяет исследователям определить, когда имели место события дублирования и насколько близки виды.

Поиск и характеристика избыточных генов

В настоящее время существует три способа обнаружения паралогов в известной геномной последовательности: простая гомология (FASTA), эволюция семейства генов (TreeFam) и ортология (eggNOG v3). Исследователи часто строят филогении и используют микроматрицы для сравнения структур геномов с целью выявления избыточности.[18] Для сравнения нескольких геномов используются такие методы, как создание синтенных выравниваний и анализ ортологичных регионов. Одиночные геномы можно сканировать на наличие повторяющихся генов, используя исчерпывающие попарные сравнения.[18] Прежде чем выполнять более трудоемкий анализ избыточных генов, исследователи обычно проверяют функциональность, сравнивая длину открытой рамки считывания и частоту молчаливых и немыхающих мутаций.[18] Поскольку Проект "Геном человека" По завершении исследования исследователи смогут гораздо легче аннотировать геном человека. Используя онлайн-базы данных, такие как Genome Browser в UCSC, исследователи могут искать гомологию в последовательности интересующего их гена.

Гены предрасположенности к раку груди

Было обнаружено, что способ дублирования, с помощью которого возникает избыточность, влияет на классификации генов предрасположенности к раку груди.[19] Грубые дупликации затрудняют клиническую интерпретацию, потому что трудно определить, происходят ли они одновременно. Последние методы, такие как анализ точки разрыва ДНК, использовались для определения тандемного статуса.[19] В свою очередь, эти тандемные грубые дупликации можно более точно проверить на патогенный статус.[19] Это исследование имеет важное значение для оценки риска рака груди.[19]

Устойчивость к патогенам злаков Triticeae

Исследователи также идентифицировали избыточные гены, которые обеспечивают селективное преимущество на уровне организма. Частичный ген ARM1, избыточный ген, возникший в результате частичной дупликации, придает устойчивость к Blumeria graminis, грибок мучнистой росы.[20] Этот ген существует у представителей трибы Triticeae, включая пшеницу, рожь и ячмень.[20]

Избыточные гены человека

Обонятельные рецепторы

Семейство генов обонятельных рецепторов человека (OR) содержит 339 интактных генов и 297 псевдогенов. Эти гены находятся в разных местах по всему геному, но только около 13% находятся на разных хромосомах или в удаленных локусах. У людей обнаружено 172 подсемейства OR генов, каждое в своем собственном локусе. Поскольку гены в каждом из этих подсемейств структурно и функционально подобны и находятся в непосредственной близости друг от друга, предполагается, что каждый из них произошел от отдельных генов, подвергающихся событиям дупликации. Большое количество подсемейств у людей объясняет, почему мы способны распознавать так много запахов.

Гены OR человека имеют гомологи у других млекопитающих, таких как мыши, которые демонстрируют эволюцию генов обонятельных рецепторов. Было обнаружено, что одно конкретное семейство, которое участвует в начальном событии восприятия запаха, очень консервативно на протяжении всей эволюции позвоночных.[21]

Болезнь

Часто считается, что события дублирования и избыточные гены играют роль в некоторых заболеваниях человека. События крупномасштабной дупликации всего генома, которые произошли на ранних этапах эволюции позвоночных, могут быть причиной того, что гены моногенных заболеваний человека часто содержат большое количество избыточных генов. Chen et al. предполагает, что функционально избыточные паралоги в генах моногенных заболеваний человека маскируют эффекты доминантных вредных мутаций, тем самым сохраняя ген болезни в геноме человека.[22]

Дупликации всего генома могут быть основной причиной сохранения некоторых генов, вызывающих опухоль, в геноме человека.[23] Например, Strout et al.[24] показали, что события тандемной дупликации, вероятно, через гомологичную рекомбинацию, связаны с острый миелоидный лейкоз. Частичное дублирование ВСЕ1 (MLL) ген генетического дефекта был обнаружен у пациентов с острым миелоидным лейкозом.

Рекомендации

  1. ^ а б Конрад, Бернард; Антонаракис, Стилианос Э. (сентябрь 2007 г.). "Дублирование генов: стимул к фенотипическому разнообразию и причина болезней человека". Ежегодный обзор геномики и генетики человека. 8 (1): 17–35. Дои:10.1146 / annurev.genom.8.021307.110233. ISSN  1527-8204.
  2. ^ Перес-Перес Дж. М., Кандела Х., Миколь Дж. Л. (август 2009 г.). «Понимание синергии в генетических взаимодействиях». Тенденции Genet. 25 (8): 368–76. Дои:10.1016 / j.tig.2009.06.004. PMID  19665253.
  3. ^ Перес-Перес, Хосе Мануэль; Кандела, Эктор; Миколь, Хосе Луис (1 августа 2009 г.). «Понимание синергии в генетических взаимодействиях». Тенденции в генетике. 25 (8): 368–376. Дои:10.1016 / j.tig.2009.06.004. ISSN  0168-9525. PMID  19665253.
  4. ^ а б Новак MA, Boerlijst MC, Cooke J, Smith JM. 1997. nowak_smith_1997_evolution_of_genetic_redundancy_Nature97. 275: 1–5. sftp: //[email protected]/home/cerca/Desktop/data/laptop_files/info/biologia/filogeny_evolution/evolution_multigene_families/nowak_smith_1997_evolution_of_genetic_redundancy_Nature97.pdf%63A3 / BD4802 / BDB3-4806 / EGENETIC_redundancy_Nature97.
  5. ^ Мартиенсен, Роб; Ирландка, Вивиан (1999-11-01). «Копирование нашей азбуки: роль избыточности генов в интерпретации генетических иерархий». Тенденции в генетике. 15 (11): 435–437. Дои:10.1016 / S0168-9525 (99) 01833-8. ISSN  0168-9525. PMID  10529802.
  6. ^ Конрад, Бернард; Антонаракис, Стилианос Э. (сентябрь 2007 г.). "Дублирование генов: стимул к фенотипическому разнообразию и причина болезней человека". Ежегодный обзор геномики и генетики человека. 8 (1): 17–35. Дои:10.1146 / annurev.genom.8.021307.110233. ISSN  1527-8204.
  7. ^ Force A et al. 1999. Сохранение дубликатов генов за счет дополнительных дегенеративных мутаций. Генетика. 151: 1531–1545.
  8. ^ а б Лонг М, Ванкурен С.З., Чен С., Вибрановски М.Д. 2013. Эволюция новых генов: мы мало что знали. Анну. Преподобный Жене. 47: 307–333. DOI: 10.1146 / annurev-genet-111212-133301.
  9. ^ Вагнер, Андреас (1996-06-01). «Генетическая избыточность, вызванная дупликациями генов и ее эволюция в сетях регуляторов транскрипции». Биологическая кибернетика. 74 (6): 557–567. Дои:10.1007 / BF00209427. ISSN  1432-0770.
  10. ^ Хёрлз, Мэтью (13.07.2004). "Дублирование генов: торговля запасными частями геномов". PLOS Биология. 2 (7): e206. Дои:10.1371 / journal.pbio.0020206. ISSN  1545-7885. ЧВК  449868. PMID  15252449.
  11. ^ а б c d е ж грамм Конрад, Бернард; Антонаракис, Стилианос Э. (сентябрь 2007 г.). "Дублирование генов: стимул к фенотипическому разнообразию и причина болезней человека". Ежегодный обзор геномики и генетики человека. 8 (1): 17–35. Дои:10.1146 / annurev.genom.8.021307.110233. ISSN  1527-8204.
  12. ^ а б c Лонг М, Ванкурен С.З., Чен С., Вибрановски М.Д. 2013. Эволюция новых генов: мы мало что знали. Анну. Преподобный Жене. 47: 307–333. DOI: 10.1146 / annurev-genet-111212-133301.
  13. ^ а б c «ResearchGate». ResearchGate. Дои:10.1038 / nrg2482. Получено 2020-10-08.
  14. ^ Force A et al. 1999. Сохранение дубликатов генов за счет дополнительных дегенеративных мутаций. Генетика. 151: 1531–1545.
  15. ^ а б c Platt, Roy N .; Вандевеге, Майкл В .; Рэй, Дэвид А. (март 2018 г.). «Мобильные элементы млекопитающих и их влияние на эволюцию генома». Хромосомные исследования. 26 (1–2): 25–43. Дои:10.1007 / s10577-017-9570-z. ISSN  0967-3849.
  16. ^ Чжан, Цзяньчжи (2012). «Генетические избыточности и их эволюционное поддержание». Достижения эволюционной системной биологии в экспериментальной медицине и биологии. Успехи экспериментальной медицины и биологии. 751: 279–300. Дои:10.1007/978-1-4614-3567-9_13. ISBN  978-1-4614-3566-2. PMID  22821463.
  17. ^ Цянь, Вэньфэн; Ляо, Бен-Ян; Chang, Andrew Y.-F .; Чжан, Цзяньчжи (01.10.2010). «Поддержание повторяющихся генов и их функциональная избыточность за счет снижения экспрессии». Тенденции в генетике. 26 (10): 425–430. Дои:10.1016 / j.tig.2010.07.002. ISSN  0168-9525. ЧВК  2942974. PMID  20708291.
  18. ^ а б c Лонг М, Ванкурен Н.З., Чен С., Вибрановски М.Д. 2013. Эволюция новых генов: мы мало что знали. Анну. Преподобный Жене. 47: 307–333. DOI: 10.1146 / annurev-genet-111212-133301.
  19. ^ а б c d Ричардсон, Марси Э .; Чонг, Хансук; Му, Венбо; Коннер, Блэр Р .; Сюань, Викки; Уиллетт, Сара; Лам, Стефани; Цай, Пей; Песаран, Тина; Чемберлин, Адам С .; Парк, Мин-вс (28.07.2018). «Анализ точки разрыва ДНК показывает, что большинство грубых дупликаций происходит в тандеме, что снижает классификацию VUS в генах предрасположенности к раку груди». Генетика в медицине. 21 (3): 683–693. Дои:10.1038 / s41436-018-0092-7. ISSN  1098-3600.
  20. ^ а б Раджараман, Джейараман; Дучков, Димитар; Люк, Стефани; Хензель, Гётц; Новара, Даниэла; Погода, Мария; Руттен, Тван; Мейтцель, Тобиас; Брассак, Джонатан; Хёфле, Кэролайн; Хюккельховен, Ральф (2018-08-15). «Эволюционно консервативная частичная дупликация генов в трибе злаковых Triticeae придает устойчивость к патогенам». Геномная биология. 19 (1). Дои:10.1186 / s13059-018-1472-7. ISSN  1474-760X.
  21. ^ Малник, Беттина; Годфри, Пол А .; Бак, Линда Б. (24 февраля 2004 г.). «Семейство генов обонятельных рецепторов человека». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 101 (8): 2584–2589. Bibcode:2004ПНАС..101.2584М. Дои:10.1073 / pnas.0307882100. ISSN  0027-8424. ЧВК  356993. PMID  14983052.
  22. ^ Чен, Вэй-Хуа; Чжао, Син-Мин; ван Ноорт, Вера; Борк, Пер (01.05.2013). «Гены моногенных заболеваний человека часто имеют функционально избыточные паралоги». PLOS вычислительная биология. 9 (5): e1003073. Bibcode:2013PLSCB ... 9E3073C. Дои:10.1371 / journal.pcbi.1003073. ISSN  1553-734X. ЧВК  3656685. PMID  23696728.
  23. ^ Малагути, Джулия; Сингх, Парам Прия; Исамберт, Эрве (2014-05-01). «О сохранении дубликатов генов, склонных к доминантным вредным мутациям». Теоретическая популяционная биология. 93: 38–51. Дои:10.1016 / j.tpb.2014.01.004. ISSN  1096-0325. PMID  24530892.
  24. ^ Строут, Мэтью П .; Маркучи, Гвидо; Блумфилд, Клара Д .; Калиджури, Майкл А. (1998-03-03). «Частичная тандемная дупликация ALL1 (MLL) последовательно генерируется Alu-опосредованной гомологичной рекомбинацией при остром миелоидном лейкозе». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 95 (5): 2390–2395. Bibcode:1998PNAS ... 95.2390S. Дои:10.1073 / пнас.95.5.2390. ISSN  0027-8424. ЧВК  19353. PMID  9482895.

дальнейшее чтение

  1. ^ Го, Хай-Сун; Чжан, Ян-Мэй; Сунь, Сяо-Цинь; Ли, Ми-Ми; Ханг, Юэ-Ю; Сюэ, Цзя-Ю (12.11.2015). «Эволюция семейства генов KCS у растений: история дупликации генов, суб / неофункционализации и избыточности». Молекулярная генетика и геномика. 291 (2): 739–752. Дои:10.1007 / s00438-015-1142-3. ISSN  1617-4615. PMID  26563433.