Генная терапия при болезни Паркинсона - Gene therapy in Parkinsons disease - Wikipedia

Генная терапия при болезни Паркинсона состоит из создания новых клеток, которые производят определенный нейромедиатор (дофамин ), защиты нервной системы или модификации генов, связанных с заболеванием. Затем эти клетки пересаживаются больному. Существуют различные виды лечения, которые направлены на уменьшение симптомов болезни, но в настоящее время лекарства от них нет.

Текущие методы лечения

болезнь Паркинсона (PD) - это прогрессирующее неврологическое заболевание, которое является результатом гибели клетки, которая содержит и производит дофамин в черная субстанция. У людей с БП может развиться нарушение двигательной активности. Некоторые виды деятельности могут включать тремор или дрожь, ригидность и медленные движения (брадикинезия ). В конечном итоге у пациентов могут возникать определенные психические проблемы, такие как депрессия и слабоумие.[1] Текущее фармакологическое вмешательство заключается в применении L-допа, предшественника дофамина. Терапия L-допа увеличивает выработку дофамина оставшимися нигральными нейронами.[2] Другая терапия - это глубокая электрическая стимуляция головного мозга для модуляции гиперактивности субталамическое ядро к потере передачи сигналов дофамина в слое.[3] Однако при таком лечении количество нейронов черной субстанции уменьшается, поэтому оно становится менее эффективным.[2]

Эти методы лечения пытаются уменьшить симптомы пациента, сосредотачиваясь на увеличении выработки дофамина, но они не излечивают болезнь. Новые методы лечения БП проходят клинические испытания, и большинство из них сосредоточены на генная терапия. Таким образом, исследователи рассчитывают компенсировать потерю дофамина или защитить дофаминовые нейроны от дегенерации.[2] Фармакологические и хирургические методы лечения БП направлены на компенсацию дисфункции ганглиев, вызванной дегенерацией дофаминергического нейрона из черной субстанции.[3]

Фон генной терапии

В настоящее время проводится множество новых методов лечения БП, и некоторые из них сосредоточены на генных терапевтических подходах, которые компенсируют потерю дофамина или защищают дофаминовые нейроны нервной системы от дегенерации. Есть несколько важных причин для того, чтобы сосредоточить внимание на генной терапии как на лечении БП. Во-первых, в настоящее время лекарства от этой болезни нет. Во-вторых, были идентифицированы некоторые гены, которые могут модулировать фенотип нейрона или действовать как нейропротекторные агенты. Кроме того, среда мозга не может позволить себе повторные инъекции в область, где черная субстанция встречается со стриатумом, nigrostriatum. Следовательно, генная терапия может быть привлекательной для единственного лечения, вирусные векторы, используемые в терапии, являются диффузными и способны осуществлять трансдукцию полосатого тела.[2]

Основы генной терапии

Основная идея генной терапии заключается в создании новых поколений клеток, вырабатывающих определенный нейромедиатор (дофамин), и последующей трансплантации этих клеток пациентам с БП.[4] Это потому, что нейроны не могут ни размножаться, ни обновляться; и замена потерянных нейронов - это процесс, который в настоящее время исследуется. Также использование эмбриональные дофаминергические клетки нельзя использовать, потому что эти ячейки трудно получить[4] и модификации ячейки могут быть сделаны только на соматические клетки, а не зародышевой линии.[3] С помощью модификаций трансплантированной клетки может произойти изменение экспрессии генов или их нормализация.[3]

Виды генной терапии

Есть несколько видов генной терапии. Существуют методы лечения симптоматических подходов, таких как создание внематочной L-допа, полный эктопический синтез дофамина, эктопическая конверсия L-допа или использование глютаминовая кислота дескарбоксилаза (GAD). Также существуют методы лечения заболеваний, такие как NTN или GNDF (нейротрофический фактор, происходящий из линии глиальных клеток ), регуляция экспрессии α-синуклеина и гена паркина. В настоящее время в основных исследованиях AAV2 используется в качестве векторной платформы, что делает его стандартным вектором для этого заболевания, хотя также использовался лентевирус.[5] В различных типах генной терапии исследования кодируют ферменты, необходимые для синтеза дофамина, такие как тирозингидроксилаза, GTP циклогидролаза 1 и AADC.[6]

Симптоматические подходы

Симптоматический подход - это лечение, ориентированное на симптомы пациента. Первый - эктопический синтез дофамина. Здесь производство эктопической L-допа в полосатом теле - еще одна альтернативная генная терапия. Эта терапия заключается в переносе генов циклогидролазы 1 TH и GTP в MSN, поскольку эндогенная активность AADC способна превращать L-допа в дофамин.[3] В эксперименте 2005 года, используя тирозингидроксилазу (TH) и GCH1 вместе с векторами, они могли обеспечить нормальные уровни L-допа у крыс. Результаты этого эксперимента показали уменьшение дискинезий на 85%, а также обратное представление аномальных выступов в полосатом теле с использованием переноса гена TH-GCH1.[7]

Синтез дофамина может быть полностью эктопическим. В этом случае фермент AADC отвечает за преобразование леводопы в дофамин. При болезни Паркинсона потеря нейронов из нигростриатума приводит к неспособности превращать леводопу в дофамин. Целью AAV2-hAADC является восстановление нормальных уровней AADC в полосатом теле, чтобы было больше конверсии леводопы и, следовательно, снижение вызванной леводопой дискинезии.[6] Используя генную терапию, в 2012 году был проведен эксперимент с приматами, тестирующими тирозингидроксилазу (TH). трансген в астроцитах приматов. Генную терапию проводили с переносом полноразмерной кДНК TH с помощью TH крысы. Результаты показали улучшение поведения обезьян, получивших плазмиду, в отличие от контрольной обезьяны.[8]

Другим типом является эктопическая L-допа-конверсия, при которой используют заместительную терапию генными ферментами, которая может быть использована для повышения эффективности фармакологической терапии L-допа с использованием векторов AAV. Эти векторы AAV были разработаны для отправки кодирующей последовательности AADC в MSN (нейроны со средними шипами) в полосатом теле, чтобы иметь возможность превращать введенную L-допа в дофамин.[3]

Другим видом генной терапии в качестве симптоматического подхода является использование экспрессии декарбоксилазы глутаминовой кислоты (GAD) в субталамическом ядре. Это заместительная терапия генными ферментами, которая может использоваться для повышения эффективности фармакологической терапии L-допа с использованием векторов AAV. Эти векторы AAV были разработаны для отправки кодирующей последовательности AADC в MSN в полосатом теле, чтобы иметь возможность превращать введенную L-допа в дофамин.[3] Исследование фазы 2, опубликованное в журнале Ланцет неврологии Паркинсона, говорит, что генная терапия под названием NLX-P101 резко снижает повреждение движений. В этом исследовании они использовали декарбоксилазу глутаминовой кислоты (GAD). Они ввели в мозг генетический материал, связанный с двигательными функциями. Симптомы включали тремор, скованность и затрудненные движения; и были улучшены в половине группы при генной терапии, в то время как в контрольной группе их улучшили 14%.[9]

Модифицирующая болезнь

В разработке находятся методы лечения, основанные на модификации болезни. Первый - это доставка генов нейротрофических факторов. В этой терапии для защиты системы используются GNDF или NTN. GNDF - фактор суперсемейства TGFß, секретируется астроцитами (клетки глии которые отвечают за выживание среднего мозга дофаминергические нейроны ) и гомологичен NTN, персефину и артемину. Доклинические исследования нигростриатного дофаминергического препарата в связи с системой болезни Паркинсона показали, что GNDF и NTN являются очень потенциальными нейрозащитными агентами.[6] Другой тип техники модификации болезни - это подавление синуклеина. Некоторые случаи БП были связаны с полиморфизмом промотора α-синуклеина, а также с размножением локуса, несущего ген α-синуклеина. Следовательно, попытка подавить экспрессию α-синуклеина может повлиять на развитие заболевания. Было исследовано несколько систем доставки генов на основе вирусных векторов, которые мешают экспрессии α-синуклеина, и они зависят от вмешательства РНК (дестабилизирует РНК-синуклеин) и / или блокируют трансляцию белка (с использованием короткой шпильковой РНК). или микроРНК, направленная против последовательности РНКm -синуклеина).[3]

Открытие гена Паркина - еще один вид модификации БП. Ген Паркина связан с мутациями, связанными с аутосомно-рецессивным ювенильным паркинсонизмом (предыдущее состояние Паркинсона с типичными симптомами и патологией, но с медленным прогрессированием). Мутации в гене Паркина ответственны за развитие аутосомно-рецессивного ювенильного паркинсонизма.[10]

Новые проекты и исследования

Было проведено больше испытаний генной терапии для PD (с геном аденоассоциированного вируса 2), цели и стратегии, используемые в реальных исследованиях, ясны, исследование пытается перевести опыт, полученный в ходе испытаний, и попытаться улучшить развитие новая технология генной терапии БП.[6]

Рекомендации

  1. ^ «Болезнь Паркинсона: диагностика и лечение в первичной и вторичной помощи». Национальный институт здравоохранения и передового опыта. Июнь 2006 г. Архивировано с оригинал 26 января 2013 г.. Получено 12 апреля 2013.
  2. ^ а б c d Feng, LR; Магуайр-Цейсс, К.А. (март 2010 г.). «Генная терапия при болезни Паркинсона: обоснование и текущее состояние». Препараты ЦНС. 24 (3): 177–92. Дои:10.2165/11533740-000000000-00000. ЧВК  2886503. PMID  20155994.
  3. ^ а б c d е ж грамм час Coune, Philippe G; Schneider, Bernard L .; Эбишер, Патрик (апрель 2012 г.). «Болезнь Паркинсона: генная терапия». Перспективы Колд-Спринг-Харбор в медицине. 2 (4): a009431. Дои:10.1101 / cshperspect.a009431. ЧВК  3312404. PMID  22474617.
  4. ^ а б Хореллоу, Филипп; Малле, Жак (октябрь 1997 г.). «Ex vivo Генная терапия болезни Паркинсона: внутримозговая трансплантация генетически модифицированных клеток». Молекулярная нейробиология. 15 (2): 241–256. Дои:10.1007 / BF02740636. PMID  9396012.
  5. ^ Palfi, S.P .; Gurruchaga, J.M .; Ральф, Г. С .; Lepetit, H .; Lavisse, S .; Buttery, P.C .; Watts, C .; Miskin, J .; Kelleher, M .; Deeley, S .; Iwamuro, H .; Lefaucheur, J. P .; Thiriez, C .; Fenelon, G .; Lucas, C .; Brugières, P .; Габриэль, I .; Abhay, K .; Друо, X .; Tani, N .; Kas, A .; Ghaleh, B .; Le Corvoisier, P .; Дельфин, П .; Breen, D.P .; Mason, S .; Гусман, Н. В .; Mazarakis, N.D .; Рэдклифф, П. А .; Харроп, Р. (2014). «Долгосрочная безопасность и переносимость Pro Савин, генная терапия на основе лентивирусного вектора для болезни Паркинсона: увеличение дозы, открытое, фаза 1/2 испытания ». Ланцет. 383 (9923): 1138–1146. Дои:10.1016 / S0140-6736 (13) 61939-X. PMID  24412048.
  6. ^ а б c d Forsayeth, J .; Bankiewicz, K. S .; Аминофф, М. Дж. (2010). «Генная терапия болезни Паркинсона: где мы сейчас и куда идем?». Экспертный обзор нейротерапии. 10 (12): 1839–1845. Дои:10.1586 / ern.10.161. PMID  21091315.
  7. ^ Карлссон Т., Винклер С., Бургер С., Музычка Н., Мандель Р. Дж., Ченчи А., Бьёрклунд А., Кирик Д. (март 2005 г.). «Устранение дискинезий в животной модели болезни Паркинсона путем непрерывной доставки L-DOPA с использованием векторов rAAV». Мозг. 128 (3): 559–69. Дои:10.1093 / мозг / awh374. PMID  15659429.
  8. ^ Кампос-Ромо, Аурелио; Охеда-Флорес, Рафаэль; Морено-Брисеньо, Пабло; и другие. (2012). «Улучшение поведения у нечеловеческих приматов, получавших MPtP, в задаче« КОРИДОР »после передачи tH cdnA астроцитам хозяина» (PDF). Acta Neurobiol. Exp. 72: 166–176. Получено 15 апреля 2013.
  9. ^ «Генная терапия обращает вспять симптомы болезни Паркинсона». Science Daily. Получено 12 апреля 2013.
  10. ^ Китада Т., Асакава С., Хаттори Н., Мацумине Х., Ямамура Й., Миношима С., Йокочи М., Мидзуно Ю., Симидзу Н. (апрель 1998 г.). «Мутации в гене паркина вызывают аутосомно-рецессивный ювенильный паркинсонизм». Природа. 392 (6676): 605–8. Дои:10.1038/33416. PMID  9560156.