Гетероплазмия - Heteroplasmy

Гетероплазмия наличие более одного типа органеллар геном (митохондриальная ДНК или пластида ДНК) внутри клетки или индивидуума. Это важный фактор при рассмотрении серьезности митохондриальные заболевания. Потому что большинство эукариотические клетки содержат многие сотни митохондрий с сотнями копий митохондриальной ДНК, что характерно для мутации воздействовать только на некоторые митохондрии, не затрагивая большинство.

Хотя пагубные сценарии хорошо изучены, гетероплазмия также может быть полезной. Например, долгожители демонстрируют степень гетероплазмии выше средней.[1]

Микрогетероплазмия присутствует у большинства людей. Это относится к сотням независимых мутаций в одном организме, причем каждая мутация обнаруживается примерно в 1-2% всех митохондриальных геномов.[2]

Виды гетероплазмии

Для того чтобы возникла гетероплазмия, органеллы должен содержать геном и, в свою очередь, генотип. У животных митохондрии являются единственными органеллами, которые содержат свои собственные геномы, поэтому эти организмы будут иметь только митохондриальную гетероплазмию. Напротив, фотосинтезирующие растения содержат митохондрии и хлоропласты, каждый из которых содержит пластидные геномы. Таким образом, гетероплазмия растений существует в двух измерениях.[3]

Паттерны наследования органелл

В 1909 г., изучая геномы хлоропластов, Эрвин Баур сделали первые наблюдения о закономерностях наследования органелл. Наследование генома органелл отличается от ядерный геном, и это иллюстрируется четырьмя нарушениями Законы Менделя.[4]

  1. В течение бесполое размножение, ядерные гены никогда не расщепляются во время деления клеток. Это необходимо для того, чтобы каждая дочерняя клетка получила копию каждого гена. Однако гены органелл в гетероплазматических клетках могут сегрегироваться, потому что каждый из них имеет несколько копий своего генома. Это может привести к образованию дочерних клеток с разным соотношением генотипов органелл.[4]
  2. Мендель утверждает, что ядерные аллели всегда разделяются во время мейоза. Однако аллели органелл могут делать это, а могут и не делать.[4]
  3. Ядерные гены наследуются от комбинации аллелей от обоих родителей, что делает наследование двупородным. И наоборот, наследование органелл является однородным, то есть все гены унаследованы от одного родителя.[4]
  4. Также маловероятно, чтобы аллели органелл сегрегировались независимо, как это происходит с ядерными аллелями, потому что пластидные гены обычно находятся на одной хромосоме, а рекомбинация ограничивается монородительским наследованием.[4]
В материнском пуле имеется большое разнообразие генотипов митохондриальной ДНК, которое представлено бутылкой. Два генотипа в этом материнском пуле представлены синим и желтым. При сгенерировании каждый ооцит получает небольшую подвыборку молекул митохондриальной ДНК в различных пропорциях. Это представлено конвейерной лентой с ооцитами, каждый из которых уникален по мере их производства.[5]

Вегетативная сегрегация

Вегетативная сегрегация, случайное разделение цитоплазмы, является отличительной характеристикой наследственности органелл. Во время деления клетки органеллы делятся поровну, обеспечивая каждой дочерней клетке случайный выбор генотипов плазмиды.[4]

Однородительское наследование

Однородительское наследование означает, что у большинства организмов многие потомки наследуют гены органелл только от одного родителя. Однако это не общий закон. Многие организмы, обладающие способностью различать материнский и отцовский пол, производят потомство со смесью материнской, отцовской и двуродительской митохондриальной ДНК.[4]

Митохондриальное узкое место

Можно ожидать, что объекты, подвергающиеся однопородному наследованию и практически не имеющие рекомбинации, будут подвергаться Трещотка Мюллера, неумолимое накопление вредных мутаций до потери функциональности. Популяции животных митохондрий избегают этого накопления благодаря процессу развития, известному как «узкое место» мтДНК. Эксплойты узких мест случайные процессы в клетке для увеличения межклеточной изменчивости мутантной нагрузки по мере развития организма: одна яйцеклетка с некоторой долей мутантной мтДНК, таким образом, дает эмбрион, в котором разные клетки имеют разные мутантные нагрузки. Затем отбор на клеточном уровне может действовать для удаления тех клеток с большим количеством мутантной мтДНК, что приводит к стабилизации или снижению мутантной нагрузки между поколениями. Обсуждается механизм, лежащий в основе узкого места,[6][7][8] с недавним математическим и экспериментальным метаисследованием, предоставившим доказательства комбинации случайного разделения мтДНК при делении клетки и случайного оборота молекул мтДНК внутри клетки.[9]

Концепция митохондриального узкого места относится к классический эволюционный термин, который используется для объяснения события, которое сокращает и определяет популяцию. Он был разработан для описания того, почему митохондриальная ДНК эмбриона может кардинально отличаться от ДНК его матери. При подвыборке большой популяции ДНК каждая популяция образца получит немного разную пропорцию митохондриальных генотипов. Следовательно, в сочетании с высокой степенью репликации редкий или мутировавший аллель может начать пропорционально доминировать. Теоретически это делает возможным сдвиг всего митохондриального генотипа на одно поколение.[5]

Выбор

Хотя это недостаточно хорошо охарактеризовано, отбор может происходить для геномов органелл в гетероплазматических клетках. Внутриклеточный («внутри ячеек») выбор происходит внутри отдельных ячеек. Это относится к избирательной сегрегации определенных генотипов в митохондриальной ДНК, которая позволяет процветать предпочтительному генотипу. Межклеточный («межклеточный») отбор происходит в более широком масштабе и относится к преимущественному росту клеток, которые имеют большее количество определенного митохондриального генотипа.[4] Селективные различия могут возникать между естественными, непатологическими типами мтДНК при смешивании с клетками и могут зависеть от типа ткани, возраста и генетического расстояния.[10] Селективные различия между встречающимися в природе типами мтДНК могут создавать проблемы для генной терапии.[11]

В митохондриальной ДНК есть данные о сильной зародышевой линии. очищающий отбор, а также очищающий отбор во время эмбриогенеза. Кроме того, наблюдается дозозависимое снижение репродуктивной способности самок с мутациями в митохондриальной ДНК. Это демонстрирует другой механизм отбора, предотвращающий эволюционное сохранение вредных мутаций.[5]

Сниженная рекомбинация

Гены органелл разных линий очень редко рекомбинируют. Эти геномы обычно наследуются монородителем, что не дает рекомбинация возможность. Если они передаются по наследству от двух родителей, маловероятно, что органеллы от родителей сливаются, что означает, что они не будут разделять геномы.

Однако гены органелл одной линии могут рекомбинировать. Внутримолекулярная и межмолекулярная рекомбинация может вызывать инверсии и повторы в ДНК хлоропластов и может создавать субгеномные круги в митохондриальной ДНК.[4]

Митохондриальные мутации при болезни

Смотрите также: Митохондриальные заболевания

Мутации в митохондриальной ДНК обычно представляют собой замены одного нуклеотида, вставки одного основания или делеции.

Поскольку каждая клетка содержит тысячи митохондрий, почти все организмы содержат низкие уровни митохондриальных вариантов, что придает некоторую степень гетероплазмии. Хотя единичное мутационное событие может быть редким в его генерации, повторная митотическая сегрегация и клональная экспансия могут позволить ему доминировать в пуле митохондриальной ДНК с течением времени. Когда это происходит, это называется достижением порога и обычно приводит к физиологическим последствиям.[5]

Серьезность и время до предъявления

Симптомы тяжелых гетероплазматических митохондриальных нарушений обычно не проявляются до зрелого возраста. Для того чтобы клетка накопила достаточно мутантных митохондрий, чтобы вызвать симптомы, требуется много клеточных делений и много времени. Примером этого явления является Атрофия зрительного нерва Лебера. Как правило, люди с этим заболеванием не испытывают проблем со зрением, пока не достигнут совершеннолетия. Другой пример Синдром MERRF (или миоклоническая эпилепсия с рваными красными волокнами). В МЕЛАС, гетероплазмия объясняет различия в степени тяжести заболевания среди братьев и сестер.

Скрининг

Преимплантационный генетический скрининг (PGS) можно использовать для количественной оценки риска развития митохондриального заболевания у ребенка. В большинстве случаев уровень мутации в мышцах приблизительно 18% или меньше обеспечивает снижение риска на 95%.[12]

Последовательность, иллюстрирующая гетероплазмический генотип 16169 C / T в Николай II России.[13]

Известные случаи

Одним из ярких примеров здорового человека, у которого случайно была обнаружена гетероплазма, является Николай II России, гетероплазмия которого (и его брат ) служил, чтобы убедить русский властям о подлинности его останков.[14]

Смотрите также

Примечания и ссылки

  1. ^ Роуз Джи, Пассарино Джи, Скорнаенки Ви, Ромео Джи, Дато С, Беллицци Д., Мари Ви, Ферако Е, Малетта Р, Бруни А, Франчески С., Де Бенедиктис Джи (2007). «Контрольная область митохондриальной ДНК показывает генетически коррелированные уровни гетероплазмии в лейкоцитах долгожителей и их потомков». BMC Genomics. 8: 293. Дои:10.1186/1471-2164-8-293. ЧВК  2014781. PMID  17727699.
  2. ^ Smigrodzki, R.M .; Хан, С. М. (2005). «Митохондриальная микрогетероплазмия и теория старения и возрастных заболеваний». Исследования омоложения. 8 (3): 172–198. Дои:10.1089 / rej.2005.8.172. PMID  16144471.
  3. ^ Корпелайнен, Х. (2004). «Эволюционные процессы митохондриальных и хлоропластных геномов отличаются от ядерных геномов». Die Naturwissenschaften. 91 (11): 505–518. Дои:10.1007 / s00114-004-0571-3. PMID  15452701.
  4. ^ а б c d е ж г час я Бирки, К. Уильям (2001). «Наследование генов в митохондриях и хлоропластах: законы, механизмы и модели». Анну. Преподобный Жене. 35: 125–148. Дои:10.1146 / annurev.genet.35.102401.090231. PMID  11700280.
  5. ^ а б c d Стюарт, Дж., Ларссон, Н. (2014). «Сохранение формы мтДНК между поколениями». PLOS Genetics. 10 (10): e1004670. Дои:10.1371 / journal.pgen.1004670. ЧВК  4191934. PMID  25299061.CS1 maint: несколько имен: список авторов (ссылка на сайт)
  6. ^ Кри, Л.М., Сэмюэлс, округ Колумбия, де Соуза Лопес, С.С., Раджасимха, Х.К., Воннапини, П., Манн, Дж. Р., Даль, Х. Х. М. и Чиннери, П.Ф. (2008). «Уменьшение количества молекул митохондриальной ДНК во время эмбриогенеза объясняет быструю сегрегацию генотипов». Природа Генетика. 40 (2): 249–254. Дои:10,1038 / нг.2007,63. PMID  18223651.CS1 maint: несколько имен: список авторов (ссылка на сайт)
  7. ^ Цао, Л., Шитара, Х., Хории, Т., Нагао, Й., Имаи, Х., Абэ, К., Хара, Т., Хаяси, Дж. И. и Ёнекава, Х. (2007). «Узкое место в митохондриях происходит без снижения содержания мтДНК в половых клетках самок мышей». Природа Генетика. 39 (3): 386–390. Дои:10,1038 / нг1970. PMID  17293866.CS1 maint: несколько имен: список авторов (ссылка на сайт)
  8. ^ Вай Т., Теоли Д. и Шубридж Е.А. (2008). «Генетическое« узкое место »митохондриальной ДНК является результатом репликации субпопуляции геномов». Природа Генетика. 40 (12): 1484–1488. Дои:10,1038 / нг.258. PMID  19029901.CS1 maint: несколько имен: список авторов (ссылка на сайт)
  9. ^ Джонстон, И.Г., Бургсталлер, Дж. П., Хавличек, В., Кольбе, Т., Рюликке, Т., Брем, Г., Поултон, Дж. И Джонс, Н.С. (2015). «Стохастическое моделирование, байесовский вывод и новые измерения in vivo проливают свет на обсуждаемый механизм узкого места мтДНК». eLife. 4: e07464. Дои:10.7554 / eLife.07464. ЧВК  4486817. PMID  26035426.CS1 maint: несколько имен: список авторов (ссылка на сайт)
  10. ^ Burgstaller, JP, Johnston, IG, Jones, NS, Albrechtová, J., Kolbe, T., Vogl, C., Futschik, A., Mayrhofer, C., Klein, D., Sabitzer, S. и Blattner, M . (2014). «Сегрегация мтДНК в гетероплазматических тканях является обычным явлением in vivo и регулируется различиями гаплотипов и стадией развития». Отчеты по ячейкам. 7 (6): 2031–2041. Дои:10.1016 / j.celrep.2014.05.020. ЧВК  4570183. PMID  24910436.CS1 maint: несколько имен: список авторов (ссылка на сайт)
  11. ^ Бургсталлер, Дж. П., Джонстон, И. Г. и Поултон, Дж. (2015). «Заболевания митохондриальной ДНК и влияние на развитие репродуктивных стратегий». Молекулярная репродукция человека. 21 (1): 11–22. Дои:10,1093 / моль / час / gau090. ЧВК  4275042. PMID  25425607.CS1 maint: несколько имен: список авторов (ссылка на сайт)
  12. ^ Hellebrekers, D. M. E. I .; Wolfe, R .; Hendrickx, A. T. M .; Де Ку, И. Ф. М .; De Die, C.E .; Geraedts, J. P. M .; Chinnery, P. F .; Смитс, Х. Дж. М. (2012). «Точечные мутации ПГД и гетероплазматической митохондриальной ДНК: систематический обзор, оценивающий вероятность появления здорового потомства». Обновление репродукции человека. 18 (4): 341–349. Дои:10.1093 / humupd / dms008. PMID  22456975.
  13. ^ Coble MD, Loreille OM, Wadhams MJ, Edson SM, Maynard K, Meyer CE, Niederstätter H, Berger C, Berger B, Falsetti AB, Gill P, Parson W., Finelli LN (2009). «Тайна раскрыта: идентификация двух пропавших без вести детей Романовых с помощью анализа ДНК». PLoS ONE. 4 (3): e4838. Дои:10.1371 / journal.pone.0004838. ЧВК  2652717. PMID  19277206.
  14. ^ Иванов П.Л., Вадхамс М.Дж., Роби Р.К., Холланд М.М., Уидн В.В., Парсонс Т.Дж. (апрель 1996 г.). «Гетероплазма последовательности митохондриальной ДНК у великого князя России Георгия Романова устанавливает подлинность останков царя Николая II». Nat. Genet. 12 (4): 417–20. Дои:10.1038 / ng0496-417. PMID  8630496.