Реакция Гофмана – Лёффлера - Hofmann–Löffler reaction

Реакция Гофмана – Лёффлера – Фрейтага
Названный в честьАвгуст Вильгельм фон Хофманн
Карл Лёффлер
Курт Фрейтаг
Тип реакцииРеакция образования кольца

В Реакция Гофмана – Лёффлера (также называемый Реакция Гофмана – Лёффлера – Фрейтага, Реакция Леффлера-Фрейтага, Реакция Леффлера – Гофмана, а также Метод Лёффлера) является органическая реакция в котором циклический амин 2 (пирролидин или, в некоторых случаях, пиперидин ) образуется в результате термического или фотохимического разложения N-галогенированный амин 1 в присутствии сильной кислоты (концентрированный серная кислота или концентрированный CF3CO2ЧАС ). Реакция Хофмана – Лёффлера – Фрейтага протекает через внутримолекулярный перенос атома водорода на азотцентрированный радикал и является примером удаленной внутримолекулярной функционализации свободных радикалов C – H.[1]

Общая схема.gif

Историческая перспектива

В 1878 г. в составе пиперидин был еще неизвестен, и А. В. Хофманн[2] сделал попытки добавить к нему хлористый водород или бром, полагая, что соединение обладает ненасыщенностью (т.е. он выполнил стандартные алкен классификационные тестовые реакции). В ходе учебы А.В. Хофманн синтезировал ряд N-галоамины и N-галогенамидов и исследовали их реакции в кислых и основных условиях.[3][4]Он сообщил, что лечение 1-бром-2-пропилпиперидином 3 горячим серная кислота с последующей основной обработкой, приводящей к образованию третичного амина,[5][6] что было позже[7]показано, что это δ-концеин 4.

Историческая перспектива Схема 2.gif

Хотя реакция Хофманна-Лёффлера-Фрейтага должна была стать общим и быстрым процессом образования пирролидинов, только примерно через 25 лет после работы Хофманна были опубликованы другие примеры реакции. В 1909 г. К. Лёффлер и К. Фрейтаг расширили сферу применения этого превращения до простых вторичных аминов и продемонстрировали синтетическую полезность процесса, примером которой является их элегантный синтез никотин 6 из N-bromo-N-метил-4- (пиридин-3-ил) бутан-1-амин 5.[8][9][10]

Историческая перспектива Схема 3.gif

Механизм реакции

Механистические исследования

Хотя о реакции впервые сообщили в 1883 году, ее механистические детали были выяснены в конце 1950-х годов. Механизм реакции Гофмана – Лёффлера – Фрейтага впервые исследовал С. Вавзонек, изучавший циклизация реакции различных N-галогенированные амины.[11][12][13] В 1949 году Вавзонек и Телан[11] сообщил, что решение N-хлор-N-метилциклооктиламин 7 в серная кислота при облучении ультрафиолетом в присутствии хлор или при лечении пероксид водорода в темноте давал до 24% урожая N-метилгранатинина 8 гораздо больше, чем образуется в отсутствие света и перекиси. Основываясь на этих доказательствах, они правильно предположили, что реакция протекает по радикальной цепной реакции. В частности, Вавзонек и Телан[11] предложил, чтобы N-хлорамин сначала протонируется кислотой, а затем подвергается гомолитическому расщеплению под действием тепла, света или других инициаторов с образованием свободных радикалов аммония и хлорида. Аммониевый радикал внутримолекулярно отщепляет стерически благоприятный атом водорода, чтобы получить алкильный радикал, который в цепной реакции отрывает хлор от другого. N-хлораммоний-ион с образованием алкилхлорида и нового аммонийного радикала. Позднее алкилхлорид подвергается циклизации под действием щелочи, в результате чего образуется циклический третичный амин.[14]

Механизм реакции Схема 4.gif

Более подробные механистические исследования были проведены Э. Дж. Кори и другие., который исследовал некоторые особенности реакции, имеющие отношение к механизму: стереохимия, изотопный эффект водорода, инициирование, ингибирование, катализ, промежуточные соединения и селективность переноса водорода.[15] Результаты, представленные ниже, окончательно указывают на свободнорадикальный цепной механизм, включающий внутримолекулярный перенос водорода как одну из стадий распространения.

  • Стереохимия

Для того, чтобы определить, может ли замена водорода при циклизации N-галоамины протекает с сохранением, обращением или уравновешиванием конфигурации, был синтезирован дейтерированный амин 9. Хлорирование 9 с последующим термическим разложением его N-хлорпроизводное 10 в серной кислоте при 90 ° C дает оптически неактивный 1,2-диметилпирролидин. Это экспериментальное наблюдение было убедительным доказательством в пользу интермедиации вида с sp.2-гибридизированный δ-углерод.

Механизм реакции Схема 5.gif
  • Изотопный эффект

Изотопный эффект водорода для замены δ-H при разложении 10 был определен путем анализа смеси 1,2-диметилпирролидина 11 и 1,2-диметилпирролидина-2-d 12 для содержания дейтерия. Анализ горения смеси дейтерированных и недейтерированных 1,2-диметилпирролидинов дал значение 0,78 атома дейтерия на молекулу, что соответствует изотопному эффекту (kЧАС/kD) 3,54. Величина изотопного эффекта была подтверждена независимым методом анализа дейтерия, который основывался на сравнении интенсивности поглощения валентных колебаний КД в инфракрасных спектрах смешанных 1,2-диметилпирролидинов от циклизации 10 с чистым образцом 1 , 2-диметилпирролидин-2-d 12; проведенный ИК-анализ kЧАС/kD 3,42, что согласуется с результатами анализа горения. kЧАС/kD для циклизации до первичного углерода также дал kЧАС/kD>> 1, что убедительно свидетельствует о том, что разрыв связи C-H в переходном состоянии происходит в довольно значительной степени.

  • Инициирование, ингибирование, катализ

Было замечено, что N-хлор-п-бутиламин был стабилен в 85% H2ТАК4 при 25 ° C в темноте, но вскоре после облучения УФ-светом он начал исчезать. Было обнаружено, что реакция имеет индукционный период около 12 минут после начала облучения, но она почти полностью исчезает, когда реакцию проводят в атмосфере азота; в бескислородных условиях значительное увеличение скорости светокаталитического разложения N-галоаминов не сообщалось. Эти наблюдения явились убедительным доказательством ингибирования реакции молекулярным кислородом.

Также было отмечено, что добавление каталитических количеств Fe2+ солей к раствору дибутилхлороамина в H2ТАК4 в темноте исчезло хлорамин; N-бутилпирролидин был выделен с хорошим выходом после обработки. Это наблюдение было четким указанием на то, что разложение хлорамина является цепной реакцией свободных радикалов, инициированной Fe2+ ион в окислительно-восстановительном процессе.

Дальнейшие исследования показали, что как скорость разложения дибутилхлорамина, катализируемого ультрафиолетом, так и выход вновь образованного пирролидина сильно зависят от кислотности реакционной среды - более быстрая и высокопроизводительная реакция наблюдалась с увеличением концентрации серной кислоты.

Важный вопрос при обсуждении роли кислоты заключается в том, N-галоамин реагирует в форме свободного основания или соли на стадии инициирования. На основе ПКа значений сопряженных кислот 2 ° алкиламинов (которые обычно находятся в диапазоне 10–11), очевидно, что N-хлорамины существуют в основном в виде солей в растворе с высоким содержанием серная кислота концентрация. В результате, в случае химического или термического инициирования, разумно предположить, что это N-хлораммоний-ион, дающий свободный радикал аммония. Однако ситуация меняется, когда реакция инициируется при облучении УФ-светом. Излучение должно поглощаться, а квант падающего света должен быть достаточно большим, чтобы диссоциировать связь N-Cl, чтобы произошла фотохимическая реакция. Поскольку конъюгированные кислоты N-хлорамины не обладают заметным УФ-поглощением выше 225 мкм, тогда как свободные N-хлорамин поглощает УФ свет достаточной энергии, чтобы вызвать диссоциацию (λМаксимум 263 мкм, εМаксимум 300),[16] Э. Дж. Кори постулировал, что в данном случае на самом деле небольшой процент бесплатных N-хлороамин, который отвечает за большую часть инициации. Было также высказано предположение, что вновь образованный нейтральный радикал азота немедленно протонируется. Однако важно понимать, что возможен альтернативный сценарий, когда реакция инициируется УФ-светом; а именно бесплатный N-галоамин может не подвергаться диссоциации при облучении, но вместо этого он может действовать как фотосенсибилизатор. Хотя было высказано предположение, что более высокая концентрация кислоты снижает скорость стадии инициирования, кислотный катализ включает ускорение стадий роста и / или замедление обрыва цепи. Влияние некоторых кислотных растворителей на фотолитическую реакцию Гофмана – Лёффлера – Фрейтага также изучалось Нилом и его сотрудниками.[17]

  • Промежуточные звенья

Выделение 4-хлордибутиламина от разложения дибутилхлорамина в H2ТАК4 подтвердили промежуточность δ – хлораминов.[13] Когда кислотный раствор делается основным, δ-хлорамин циклизуется с образованием циклического амина и хлорид-иона.

  • Селективность переноса водорода

Для определения структурных и геометрических факторов, влияющих на внутримолекулярный перенос атома водорода, был использован ряд различных N-хлорамины исследовали в реакции Хофмана – Лёффлера – Фрейтага. Системы были выбраны разумно, чтобы получить данные по следующим пунктам: относительные тенденции миграции первичных (1 °), вторичных (2 °) и третичных (3 °) водородов; относительные скорости 1,5- и 1,6-водородных перегруппировок; и возможность перегруппировки водорода в циклических системах ограниченной геометрии.

Исследование свободнорадикального разложения N-хлорбутиламиламин 13 позволил определить 1 ° против. 2 ° миграция водорода. Сообщалось, что только 1-п-бутил-2-метилпирролидин 14 образовывался в условиях реакции, № 1-п-амилпирролидин 15. Это наблюдение предоставило веские доказательства того, что радикальная атака демонстрирует сильное предпочтение водорода с 2 °, а не с 1 °.

Механизм реакции Схема 6.gif

Тенденция к миграции водорода 3 ° по сравнению с 1 ° была изучена с помощью п-бутилизогексиламин 16. Когда 16 подвергали воздействию стандартных условий реакции, наблюдалось быстрое исчезновение 16, но не удалось выделить пирролидиновый продукт. Этот результат позволяет предположить, что существует высокая селективность по водороду 3 °, но промежуточное третичное хлорсоединение 17 быстро сольволизируется.

Механизм реакции Схема 7.gif

Точно так же циклический амин не наблюдался при реакции п-амилизогексиламин, который демонстрирует селективность для 3 ° против. 2 ° миграция водорода.

Качественное исследование продуктов реакции Гофмана – Лёффлера – Фрейтага N-хлорметил-п-гексиламин 18 проводили для оценки относительной легкости миграции 1,5- и 1,6-водорода. Разложение 18, катализируемое УФ-излучением, с последующим подщелачиванием дает смесь 1-метил-2-этилпирролидина 19 и 1,2-диметилпиперидина 20 в соотношении 9: 1, что показывает, что степень образования шестичленных колец может быть значительной.

Механизм реакции Схема 8.gif

Что касается геометрических требований к внутримолекулярной перегруппировке водорода, было замечено, что в идентичных условиях реакции катализируемое УФ-светом разложение метилциклогексилхлорамина и N-хлоразациклогептан действует намного медленнее, чем дибутилхлороамин. Эти данные указывают на то, что преобладающая геометрия в этих двух случаях неблагоприятна для того, чтобы произошла перегруппировка, а валентный угол Cδ – H – N, необходимый для внутримолекулярного переноса водорода, не может быть легко достигнут.

Общепринятый механизм

Принято считать, что первой стадией реакции Гофмана – Лёффлера – Фрейтага, проводимой в кислой среде, является протонирование N-галогенированный амин 21 с образованием соответствующего N-галогенированная соль аммония 22. В случае термического или химического инициирования свободнорадикальной цепной реакции N-галогенированная аммониевая соль 22 подвергается гомолитическому разрыву связи азот-галоген с образованием азотцентрированного катион-радикала 23. Напротив, утверждалось, что инициирование, катализируемое УФ-светом, включает свободную форму N-галоамин и быстрое протонирование вновь образовавшегося нейтрального радикала азота (аргументы, подтверждающие это утверждение, см. в разделе, посвященном механистическим исследованиям). Внутримолекулярный перенос 1,5-атома водорода дает углеродно-центрированный радикал 24, который впоследствии отрывает атом галогена от N-галогенированная соль аммония 22. Это дает протонированный δ-галогенированный амин 25 и регенерирует азотцентрированный катион-радикал 23, носитель цепи реакции. После обработки основанием 25 подвергается депротонированию с последующим внутримолекулярным SN2 реакция с образованием пирролидина 28 через промежуточное соединение 27.

Механизм реакции Схема 9.gif

Преимущественное отщепление δ-атома водорода соответствует шестичленному переходному состоянию, которое может принимать ненапряженную конформацию типа циклогексанового кресла 29.

Шестичленный ТС реакции Гофмана-Лёффлера-Фрейтага.png

Реакция Хофмана – Лёффлера – Фрейтага концептуально связана с хорошо известным Реакция Бартона.

Общие особенности реакции

  • Исходным материалом для реакции Хофмана – Лёффлера – Фрейтага может быть N-хлор-, N-bromo- и N-иодамины. В случае термического инициирования N-хлорамины дают лучший выход пирролидинов, потому что N-бромамины термически менее стабильны, чем соответствующие N-хлорамины.[18] Напротив, когда инициирование осуществляется путем облучения, N-бромамины дают более высокий выход пирролидинов.[11][неудачная проверка ]
  • Реакция Хофмана-Леффлера-Фрейтага первоначально проводилась в кислых условиях, но было продемонстрировано, что нейтральные или даже слабоосновные условия также могут быть успешно использованы.[19][20]
  • Первоначально образованный азотцентрированный радикал отрывает атом H в основном от δ-положения, и, таким образом, образуются преимущественно 5-членные кольца.
  • Образование 6-членных колец также возможно, но относительно редко и в большинстве случаев наблюдается в жестких циклических системах.[11]
  • Реакция может быть проведена в более мягких условиях при условии, что алкильный радикал испытывает некоторую форму дополнительной стабилизации, например соседним гетероатомом.[20]
  • Радикальный процесс может быть инициирован нагреванием, облучением светом или радикальными инициаторами (например, пероксидами, солями металлов).

Модификации и улучшения

Поскольку исходные сильнокислые условия реакции часто несовместимы с чувствительными функциональными и защитными группами сложных субстратов, было введено несколько модификаций реакции Хофмана – Лёффлера – Фрейтага:

  • М. Кимура и Ю. Бан продемонстрировали, что соседние атомы азота могут стабилизировать радикальные частицы, образующиеся в результате отрыва H-атома, и позволяют этому этапу происходить в слабоосновных условиях.[20][21] Они сообщили, что намного лучшие выходы получаются при фотооблучении в присутствии триэтиламина, который нейтрализует хлористый водород, образующийся при циклизации. М. Кимура и Ю. Бан использовали модифицированные условия реакции Хофмана – Лёффлера – Фрейтага для синтеза дигидродезоксиэпиаллоцернуйна 35.[20]
Модификации и улучшения Scheme 11.gif
  • Было продемонстрировано, что фотолиз N-галогенамидов эффективно протекает в нейтральных условиях. Облучение N-бромоамид 36 (R =тBu) дает бромметилциклогексанамид 37, который после обработки основанием на месте дал иминолактон 38 с выходом 92%.[22]
Модификации и улучшения Scheme 12.gif

Точно так же С. В. Болдуин и Т. Дж. Долл исследовали модификацию реакции Хофмана – Лёффлера – Фрейтага в ходе своих исследований в направлении синтеза алкалоида гельсемицина 41. Образование пирролидинового кольца 40 было достигнуто облучением N-хлорамид 39.[19]

Модификации и улучшения Scheme 13.gif
  • Другой вариант реакции Хофмана – Лёффлера – Фрейтага включает сульфаниламиды вместо N-галоамины. В присутствии персульфатов и солей металлов сульфонамиды могут подвергаться внутримолекулярной свободнорадикальной функционализации с образованием γ- и δ-хлоралкенилсульфонамидов в нейтральных условиях. Например, при лечении Na2S2О8 и CuCl2, бутилсульфонамид 42 превращался в 4-хлорбутилсульфонамид 43 и 3-хлорбутилсульфонамид 44 в отсутствие кислоты.[23]
Модификации и улучшения Scheme 14.gif
  • Наиболее важным вариантом реакции Хофмана – Лёффлера – Фрейтага является Модификация Суареса. В 1980 году Суарес и другие.[24] сообщили о процессе с использованием нейтральных условий для реакции Хофмана – Лёффлера – Фрейтага N-нитроамиды. Дальнейшее развитие этого преобразования привело к расширению области применения подложек до N-цианамиды, N-фосфорамидаты и карбаматы.[25][26][27][28][29] Все эти виды реагируют с реагентами гипервалентного йода в присутствии йода (I2) для образования азотцентрированного радикала путем гомолитической фрагментации гипотетического промежуточного соединения йода. Таким образом сформированный N-радикалы могут участвовать во внутримолекулярной реакции отщепления 1,5-водорода от неактивированного углерода, в результате чего образуются пирролидины.
Модификации и улучшения Scheme 15.gif

Большое преимущество Модификация Суареса заключается в том, что реакцию можно проводить в очень мягких нейтральных условиях, совместимых со стабильностью защитных групп, наиболее часто используемых в синтетической органической химии. Следовательно, это позволяет использовать реакцию Хофмана – Лёффлера – Фрейтага с более чувствительными молекулами. Другими примечательными особенностями этой методологии являются следующие: (1) нестабильные промежуточные соединения йодамида образуются in situ; (2) гомолиз йодамида протекает термически при низкой температуре (20–40 ° C) или путем облучения видимым светом, что устраняет необходимость в УФ-лампе. В Модификация Суареса нашел многочисленные применения в синтезе (см. ниже).

  • Нагиб и его коллеги использовали трииодидную стратегию, которая расширяет сферу действия реакции Хофмана-Лёффлера-Фрейтага за счет Модификация Суареса для включения аминирования вторичных связей C-H.[30] В этом подходе используется NaI вместо I2, как радикальный предшественник для предотвращения нежелательного I2-опосредованные пути разложения. Другие галогенидные соли (например, NaCl и NaBr) дают постулируемые промежуточные соединения прерванного механизма Хофмана-Лёффлера-Фрейтага.

Приложения в синтезе

Наиболее распространенная синтетическая полезность реакции Хофмана – Лёффлера – Фрейтага - это сборка пирролидинового кольца.

Реакция Гофмана – Лёффлера – Фрейтага в стандартных условиях.

Процедура реакции Хофмана – Лёффлера – Фрейтага традиционно требует сильнокислых условий, что ограничивает ее привлекательность. Тем не менее, он был успешно применен для функционализации большого количества разнообразных по структуре молекул, как проиллюстрировано ниже.

В 1980 году Дж. П. Лаверн. и другие.[31] использовали эту методологию для приготовления L-пролина 49.

Приложения в синтезе Схема 16.png

П. Э. Сонет и Дж. Э. Оливер[32] использовали классические условия реакции Хофмана-Лёффлера-Фрейтага в синтезе потенциальных предшественников феромонов муравьиного пола (т.е. октагидроиндолизина 51).

Приложения в синтезе Схема 17.png

Другим примером создания бициклического амина с помощью стандартной методологии Хофмана – Лёффлера – Фрейтага является синтез Вегелла.[33] производного азабицикло [3.2.1] октана 53.

Приложения в синтезе Схема 18.png

Реакция Хофмана-Лёффлера-Фрейтага была использована для синтеза мостиковой азотной структуры (±) -6,15,16-иминоподокарпан-8,11,13-триена 55, промежуточного продукта, используемого для получения алкалоидов кобусинового типа, из бициклического хлорамина 54.[34] Облучение 54 ртутной лампой высокого давления мощностью 400 Вт в трифторуксусная кислота в атмосфере азота при комнатной температуре в течение 5 ч дает средний выход продукта.

Приложения в синтезе Схема 19.png

Производные адамантан были также получены с использованием реакции Хофмана – Лёффлера – Фрейтага.[35] Когда N-хлорамин 56 был обработан серная кислота и тепло, 2-адамантанон образовался, но фотолиз 56 в смеси серная кислота-уксусная кислота с использованием ртутной лампы низкого давления при 25 ° C в течение 1 часа дал хороший выход (85%) желаемого продукта 57. Циклизация 57 представила значительные трудности, но в конечном итоге было достигнуто достижение 34% выхода в условиях нагнетания (нагревание при 290 ° C в течение 10 мин).

Приложения в синтезе Схема 20.png

Аналогичным образом было продемонстрировано[36] что производные диаза-2,6-адамантана, такие как 60, могут образовываться в стандартных условиях реакции Хофмана-Лёффлера-Фрейтага; однако урожайность невысока.

Приложения в синтезе Схема 21.png

Р. П. Дешпанде, У. Р. Наяк[37] сообщили, что реакция Хофмана – Лёффлера – Фрейтага применима к синтезу пирролидинов, содержащих лонгифолен ядро, например 62.

Приложения в синтезе Схема 22.png

Выдающееся применение реакции Хофманна – Лёффлера – Фрейтага найдено в получении стероидный алкалоид производные. Дж. Хора[38] и Г. ван де Вуде[39][40][41] использовали эту процедуру в своих синтезах Conessine производные, показанные ниже.

Приложения в синтезе Схема 23.png

В случае 64 и 66 пятичленное азотное кольцо образуется атакой на неактивированную метильную группу C-18 предшественника (63 или 65, соответственно) подходящим образом размещенным азотцентрированным радикалом у C-20. Легкость этой реакции обусловлена ​​тем фактом, что в жестком стероидном каркасе метильная группа β-C-18 и боковая цепь β-C-20, несущая радикал азота, соответствующим образом расположены в пространстве, чтобы позволить 1,5 - отвод водорода через шестичленное переходное состояние.

Пример 8 - Стероиды H abstraction.png

Реакция Хофмана – Лёффлера – Фрейтага в мягких условиях.

Ряд примеров реакции Хофмана – Лёффлера – Фрейтага в нейтральных условиях был представлен в разделе, посвященном модификациям и улучшениям исходных условий реакции. Следовательно, основное внимание в этом разделе уделяется применению Модификация Суареса реакции Гофмана – Лёффлера – Фрейтага.

В Модификация Суареса реакции Гофмана – Лёффлера – Фрейтага легла в основу нового синтетического метода, разработанного Х. Того. и другие.[42][43] Авторы продемонстрировали, что различные N-алкилсахарины (N-алкил-1,2-бензизотиазолин-3-он-1,1, -диоксиды) 77 легко получают с выходами от умеренных до хороших по реакции N-алкил (о-метил) аренсульфонамиды 70 с PhI (OAc)2 в присутствии йод под облучением вольфрамовой лампой. 1,5 -Отвод водорода / йодирование о-метильная группа повторяется трижды, и, скорее всего, за ней следует циклизация до промежуточного дииодо 76, который затем подвергается гидролизу.

Приложения в синтезе Схема 25.png

Очень интересное превращение наблюдается, когда сульфонамиды первичных амидов, несущих ароматическое кольцо в γ-положении, обрабатывают различными йоданами и йодом при облучении вольфрамовой лампой.[44] Реакция приводит к производным 1,2,3,4-тетрагидрохинолина и является хорошим методом получения шестичленных циклических ароматических аминов. Например, сульфонамид 78 подвергается внутримолекулярной радикальной циклизации с получением 79 с относительно хорошим выходом.

Приложения в синтезе Scheme 26.png

По той же методике 3,4-дигидро-2,1-бензотиазин-2,2-диоксиды 81 получают из N-алкил 2- (арил) этансульфонамиды через сульфонамидильный радикал.[45]

Приложения в синтезе Scheme 27.png

Э. Суарес и другие.[46] сообщили, что промежуточные соединения радикалов амидила, полученные фотолизом лактамов среднего размера, например 82 в присутствии PhI (OAc)2 и йод подвергаются трансаннулярному отщеплению водорода с получением внутримолекулярно функционализированных соединений, таких как оксоиндолизидины 83.

Приложения в синтезе Scheme 28.png

Э. Суарес и сотрудники[27] также применили свою методику в синтезе хиральных кольцевых систем 8-окса-6-азабицикло [3.2.1] -октана 85 и 7-окса-2-азабицикло [2.2.1] гептана 87. Эту реакцию можно рассматривать как внутримолекулярную N-гликозидирование, которое проходит через отщепление внутримолекулярного 1,5-водорода, чему способствует N-амидо-радикал с последующим окислением промежуточного промежуточного С-радикала до оксикарбениевого иона, который впоследствии захватывается внутренним нуклеофилом.

Приложения в синтезе Scheme 29.png

Полезность Модификация Суареса Реакции Хофмана – Лёффлера – Фрейтага продемонстрировано ее применение в синтезе ряда стероидных и тритерпеновых соединений.[25][26][28][29][47] Как показано ниже, функционализация, инициированная фосфорамидатом, обычно протекает с более высокими выходами, чем реакции с участием N-нитро или N-цианамиды.

Приложения в синтезе Scheme 30.png

В 2008 году Баран и другие.[48] сообщили о новом методе синтеза 1,3-диолов с использованием варианта реакции Хофмана – Лёффлера – Фрейтага.

Схема 31.svg

В 2017 году Нагиб и другие.[49][50] сообщили о новом методе синтеза 1,2-амино-спиртов с использованием варианта реакции Хофмана-Лёффлера-Фрейтага для промотирования β-селективного C-H-аминирования спиртов. В 2020 году той же командой был раскрыт асимметричный вариант.[51]

Бета-аминирование спиртов.tif

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ Majetich, G .; Уилесс, К. (1995). «Удаленная внутримолекулярная функционализация свободных радикалов: обновленная информация». Тетраэдр. 51 (26): 7095–7129. Дои:10.1016 / 0040-4020 (95) 00406-Х.
  2. ^ Хофманн, А. В. (1879). "Zur Kenntniss des Piperidins und Pyridins". Бер. Dtsch. Chem. Ges. 12 (1): 984–990. Дои:10.1002 / cber.187901201254.
  3. ^ Хофманн, А. В. (1881). "Ueber die Einwirkung des Broms in alkalischer Lösung auf Amide". Бер. Dtsch. Chem. Ges. 14 (2): 2725–2736. Дои:10.1002 / cber.188101402242.
  4. ^ Хофманн, А. В. (1883). "Ueber die Einwirkung des Broms in alkalischer Lösung auf die Amine". Бер. Dtsch. Chem. Ges. 16 (1): 558–560. Дои:10.1002 / cber.188301601120.
  5. ^ Хофманн, А. В. (1885). "Zur Kenntniss der Coniin-Gruppe". Бер. Dtsch. Chem. Ges. 18 (1): 5–23. Дои:10.1002 / cber.18850180103.
  6. ^ Хофманн, А. В. (1885). "Zur Kenntniss der Coniin-Gruppe". Бер. Dtsch. Chem. Ges. 18 (1): 109–131. Дои:10.1002 / cber.18850180126.
  7. ^ Леллманн, Э. (1890). "Ueber die Coniceïne". Бер. Dtsch. Chem. Ges. 23 (2): 2141–2142. Дои:10.1002 / cber.18900230269.
  8. ^ Löffler, K .; Фрейтаг, К. (1909). "Über eine neue Bildungsweise von N-alkylierten Pyrrolidinen". Бер. Dtsch. Chem. Ges. 42 (3): 3427–3431. Дои:10.1002 / cber.19090420377.
  9. ^ Löffler, K .; Кобер, С. (1909). "Uber die Bildung des i-Nicotins aus N-Methyl-p-pyridyl-butylamin (Dihydrometanicotin)". Бер. Dtsch. Chem. Ges. 42 (3): 3431–3438. Дои:10.1002 / cber.19090420378.
  10. ^ Леффлер, К. (1910). "Über eine neue Bildungsweise N-алкилертер пирролидин". Бер. Dtsch. Chem. Ges. 43 (2): 2035–2048. Дои:10.1002 / cber.191004302146.
  11. ^ а б c d е Wawzonek, S .; Телан, П. Дж. (1950). "Подготовка N-метилгранатанин ». Варенье. Chem. Soc. 72 (5): 2118–2120. Дои:10.1021 / ja01161a068.
  12. ^ Wawzonek, S .; Thelan, M. F. Jr; Телан, П. Дж. (1951). «Приготовление хинуклидинов». Варенье. Chem. Soc. 73 (6): 2806–2808. Дои:10.1021 / ja01150a111.
  13. ^ а б Wawzonek, S .; Калбертсон, Т. П. (1959). «Образование 4-хлордибутиламина из N-хлордибутиламин ». Варенье. Chem. Soc. 81 (13): 3367–3369. Дои:10.1021 / ja01522a053.
  14. ^ Вольф, М. Э. (1963). «Циклизация N-галогенированных аминов (реакция Хофмана-Лёффлера)». Chem. Ред. 63 (1): 55–64. Дои:10.1021 / cr60221a004.
  15. ^ Кори, Э. Дж .; Хертлер, В. Р. (1960). "Исследование образования галогенаминов и циклических аминов путем цепного разложения свободных радикалов N-галогенаммоний-ионы (реакция Гофмана-Лёффлера) ». Варенье. Chem. Soc. 82 (7): 1657–1668. Дои:10.1021 / ja01492a035.
  16. ^ Меткалф, У. С. (1942). «Спектры поглощения моно-, ди- и трихлораминов и некоторых алифатических производных». J. Chem. Soc.: 148–150. Дои:10.1039 / JR9420000148.
  17. ^ Neale, R. S .; Walsh, M. R .; Маркус, Н. Л. (1965). «Влияние структуры растворителя и хлорамина на продукты перегруппировки свободных радикалов. N-Хлордиалкиламины ». J. Org. Chem. 30 (11): 3683. Дои:10.1021 / jo01022a022.
  18. ^ Coleman, G.H .; Гохин, Г.Э. (1938). «Получение пирролидинов». Варенье. Chem. Soc. 60 (3): 730. Дои:10.1021 / ja01270a512.
  19. ^ а б Болдуин, С. У .; Долл, Т. Дж. (1979). «Синтез 2-аза-7-оксатрицикло [4.3.2.04,8] ундекановое ядро ​​некоторых алкалоидов гельземия ». Tetrahedron Lett. 20 (35): 3275–3278. Дои:10.1016 / S0040-4039 (01) 95383-3.
  20. ^ а б c d Ban, Y .; Kimura, M .; Оиши, Т. (1976). «Синтез (±) -дигидродезоксиэпиаллоцернуна с применением легкого типа фотоциклизации Хофманна-Леффлера». Chem. Pharm. Бык. 24 (7): 1490–1496. Дои:10.1248 / cpb.24.1490.
  21. ^ Kimura, M .; Бан, Ю. (1976). "Синтез 1,3-диаза гетероциклов. Тип фотоциклизации Хофмана-Леффлера в отсутствие сильной кислоты". Синтез. 1976 (3): 201–202. Дои:10.1055 / с-1976-23992.
  22. ^ Чоу, Ю.Л .; Mojelsky, T. W .; Magdzinski, L.J .; Тихи, М. (1985). «Химия амид радикалов: внутримолекулярный отвод водорода по отношению к конфигурациям амид радикалов». Может. J. Chem. 63 (8): 2197–2202. Дои:10.1139 / v85-361.
  23. ^ Никишин, Г. И .; Троянский, Э. И .; Лазарева М.И. (1985). «Региоселективное одностадийное γ-хлорирование алкансульфонамидов. Преобладание миграции 1,5-H из сульфонильной группы по сравнению с амидной группой в сульфониламидильных радикалах». Tetrahedron Lett. 26 (31): 3743–3744. Дои:10.1016 / S0040-4039 (00) 89238-2.
  24. ^ Hernández, R .; Ривера, А .; Salazar, J. A .; Суарес, Э. (1980). «Нитроаминовые радикалы как промежуточные продукты в функционализации неактивированных атомов углерода». J. Chem. Soc., Chem. Commun. (20): 958–959. Дои:10.1039 / C39800000958.
  25. ^ а б De Armas, P .; Francisco, C.G .; Hernández, R .; Salazar, J. A .; Суарес, Э. (1988). «Стероидные N-нитроамины. Часть 4. Внутримолекулярная функционализация N-нитроаминовые радикалы: синтез 1,4-нитроиминовых соединений ». J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 (12): 3255–3265. Дои:10.1039 / P19880003255.
  26. ^ а б Carrau, R .; Hernández, R .; Suárez, E .; Бетанкор, К. (1987). "Внутримолекулярная функционализация N-цианамидные радикалы: синтез 1,4- и 1,5-N-цианоэпимино-соединения ». J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1: 937–943. Дои:10.1039 / P19870000937.
  27. ^ а б Francisco, C.G .; Эррера, А. J .; Суарес, Э. (2003). "Реакция внутримолекулярного отрыва водорода, продвигаемая N-Радикалы в углеводах. Синтез хиральных кольцевых систем 7-окса-2-азабицикло [2.2.1] гептана и 8-окса-6-азабицикло [3.2.1] октана ». J. Org. Chem. 68 (3): 1012–1017. Дои:10.1021 / jo026314h. PMID  12558429.
  28. ^ а б Betancor, C .; Concepción, J. I .; Hernández, R .; Salazar, J. A .; Суарес, Э. (1983). «Внутримолекулярная функционализация неактивированных углеродов амидилфосфатными радикалами. Синтез 1,4-эпиминовых соединений». J. Org. Chem. 48 (23): 4430–4432. Дои:10.1021 / jo00171a066.
  29. ^ а б De Armas, P .; Carrau, R .; Concepción, J.I .; Francisco, C.G .; Hernández, R .; Суарес, Э. (1985). «Синтез 1,4-эпиминовых соединений. Иодозобензолдиацетат, эффективный реагент для образования нейтральных азотных радикалов». Tetrahedron Lett. 26 (20): 2493–2496. Дои:10.1016 / S0040-4039 (00) 94862-7.
  30. ^ А., Ваппес, Итан; К., Фосу, Стейси; К., Чопко, Тревор; А., Нагиб, Дэвид (16 августа 2016 г.). «Опосредованное трийодидом δ-аминирование вторичных связей C-H». Angewandte Chemie International Edition. 55 (34): 9974–9978. Дои:10.1002 / anie.201604704. ISSN  1521-3773. ЧВК  5166987. PMID  27384522.
  31. ^ Titouani, S.L .; Lavergne, J. P .; Viallefont, P .; Жакье, Р. (1980). "Новые синтезы l-аминокислот - I: Synthèse stèréospécifique de l-пролина, СНГ(транс) метил-3 (4) 1-пролины ». Тетраэдр. 36 (20–21): 2961–2965. Дои:10.1016/0040-4020(80)88020-3.
  32. ^ Сонет, П.Е .; Оливер, Дж. Э. (1975). «Синтез феромонов следа насекомых: изомерные 3-бутил-5-метилоктагидроиндолизины». J. Heterocycl. Chem. 12 (2): 289–294. Дои:10.1002 / jhet.5570120215.
  33. ^ Эспозито, G .; Furstoss, R .; Вэгелл, Б. (1971). «Синтез метил-6, аза-6, бицикло (3,2,1) октанон-4». Tetrahedron Lett. 12 (14): 899–902. Дои:10.1016 / S0040-4039 (01) 96584-0.
  34. ^ Shibanuma, Y .; Окамото, Т. (1985). «Синтетический подход к дитерпеновым алкалоидам: построение мостиковой азабициклической кольцевой системы кобусина». Chem. Pharm. Бык. 33 (8): 3187–3194. Дои:10.1248 / cpb.33.3187.
  35. ^ Narayanan, V. L .; Сетешак, Л. (1971). «Синтез 1-метиладамантано [1,2-b] пирролидина, новой гетероциклической системы». J. Org. Chem. 33 (26): 4127–4129. Дои:10.1021 / jo00825a026.
  36. ^ Dupeyre, R.M .; Рассат, А. (1973). «Применение реакции синтеза Хофманна-Лёффлера-Фрейтага для получения диаза-2,6-адамантана». Tetrahedron Lett. 14 (29): 2699–2701. Дои:10.1016 / S0040-4039 (01) 96116-7.
  37. ^ Deshpande, R.P .; Наяк, У. Р. (1979). Indian J. Chem. 17: 310. Отсутствует или пусто | название = (помощь)
  38. ^ Hora, J .; Сорм, Ф. (1968). «О стероидах. CXIV. Синтез 18-диметиламино-3β-гидрокси-5α-андростан-17-она и его 5β-изомера». ChemPlusChem. 33 (7): 2059–2065. Дои:10.1135 / cccc19682059.
  39. ^ Van De Woude, G .; ван Хов, Л. (1973). «Аминостероиды - производные конанина и гетероконанина». Бык. Soc. Чим. Бельг. 82 (1–2): 49–62. Дои:10.1002 / bscb.19730820105.
  40. ^ Van De Woude, G .; ван Хов, Л. (1975). «Амино-стероиды - получение 12-оксигенированных производных конанина (частичный синтез дигидрохоларренина)». Бык. Soc. Чим. Бельг. 84 (10): 911–922. Дои:10.1002 / bscb.19750841001.
  41. ^ Van De Woude, G .; Biesemans, M .; ван Хов, Л. (1980). «Аминостероиды - функционализация положения 20 из положения 18 в прегнановой системе посредством процесса Хофманна-Лёффлера. Преобладающее образование 5α-гетероконан-3β-ола». Бык. Soc. Чим. Бельг. 89 (11): 993–1000. Дои:10.1002 / bscb.19800891109.
  42. ^ Того, H .; Катохги, М .; Ёкояма М. (1998). «Непосредственное получение сахариновых скелетов из N-Метил (о-метил) аренсульфонамиды с (диацетоксийод) аренами ». Synlett. 1998 (2): 131–132. Дои:10.1055 / с-1998-1615.
  43. ^ Катохги, М .; Того, H .; Yamaguchi, K .; Ёкояма, М. (1999). «Новый метод синтеза 1,2-бензизотиазолин-3-он-1,1-диоксидов и 1,2-бензизотиазолин-3-он-1-оксидов из N-алкил (о-метил) аренсульфонамиды ». Тетраэдр. 55 (52): 14885–14900. Дои:10.1016 / S0040-4020 (99) 00974-6.
  44. ^ Того, H .; Hoshina, Y .; Мураки, Т .; Nakayama, H .; Ёкояма М. (1998). «Исследование радикального амидирования ароматических колец с (диацилоксиодо) аренами». J. Org. Chem. 63 (15): 5193–5200. Дои:10.1021 / jo980450y.
  45. ^ Того, H .; Harada, Y .; Ёкояма, М. (2000). «Получение скелета 2,2-диоксида 3,4-дигидро-2,1-бензотиазина из N-Метил-2- (Арил) этансульфонамиды с (диацетоксиодо) аренами ». J. Org. Chem. 65 (3): 926–929. Дои:10.1021 / jo991419e.
  46. ^ Dorta, R.L .; Francisco, C.G .; Суарес, Э. (1989). «Гипервалентные йодорганические реагенты в трансаннулярной функционализации средних лактамов: синтез 1-азабицикло соединений». Chem. Commun. (16): 1168–1169. Дои:10.1039 / C39890001168.
  47. ^ Hernández, R .; Медина, М.К .; Salazar, J.A; Suárez, E .; Пранже, Т. (1987). «Внутримолекулярная функционализация амидов, приводящая к лактамам». Tetrahedron Lett. 28 (22): 2533–2536. Дои:10.1016 / S0040-4039 (00) 95460-1.
  48. ^ Баран, П. С .; Chen, K .; Рихтер, Дж. М. (2008). «Синтез 1,3-диола посредством контролируемой, опосредованной радикалами функционализации C-H». Варенье. Chem. Soc. 130 (23): 7247–7249. Дои:10.1021 / ja802491q. PMID  18481847.
  49. ^ Wappes, Итан А.; Nakafuku, Kohki M .; Нагиб, Дэвид А. (2 августа 2017 г.). "Направленное β-C – H-аминирование спиртов через шапероны радикального реле". Журнал Американского химического общества. 139 (30): 10204–10207. Дои:10.1021 / jacs.7b05214. ISSN  0002-7863. ЧВК  5940001. PMID  28741940.
  50. ^ Stateman, Leah M .; Wappes, Итан А.; Nakafuku, Kohki M .; Эдвардс, Кара М .; Нагиб, Дэвид А. (27 февраля 2019 г.). «Каталитическое β-C – H-аминирование посредством имидатного радикального реле». Химическая наука. 10 (9): 2693–2699. Дои:10.1039 / C8SC05685D. ISSN  2041-6539. ЧВК  6419930. PMID  30996986.
  51. ^ Nakafuku, Kohki M .; Чжан, Цзусяо; Wappes, Итан А.; Stateman, Leah M .; Чен, Эндрю Д .; Нагиб, Дэвид А. (22 июня 2020 г.). «Энантиоселективное радикальное C – H-аминирование для синтеза β-аминоспиртов». Химия природы. 12 (8): 697–704. Дои:10.1038 / с41557-020-0482-8. ISSN  1755-4349. ЧВК  7390680. PMID  32572164. S2CID  219976955.