KCNQ1 перекрывающаяся стенограмма 1 , также известен как KCNQ1OT1 , это длинная некодирующая РНК ген найдено в KCNQ1 локус . Этот локус состоит из 8–10 генов, кодирующих белок, специфически экспрессируется от материнского аллеля (в том числе KCNQ1 ген), и отцовский экспрессируемый ген некодирующей РНК KCNQ1OT1.[2] KCNQ1OT1 и KCNQ1 являются импринтированные гены и являются частью области контроля импринтинга (ICR). Мицуя идентифицировал, что KCNQ1OT1 является антисмысловым транскриптом KCNQ1. KCNQ1OT1 - это отцовский аллель а KCNQ1 - это материнский аллель.[3] KCNQ1OT1 - это ядерный транскрипт размером 91 kb, обнаруженный в непосредственной близости от ядрышко в определенных типах клеток.[4] [5]
Он взаимодействует с хроматин , то гистон-метилтрансфераза G9a (ответственный за моно- и диметилирование гистона 3, лизина 9, H3K9) и репрессивный комплекс Polycomb 2, PRC2 , (отвечает за триметилирование H3K27).[4] Он играет важную роль в подавление транскрипции локуса KCNQ1, регулируя метилирование гистонов.[2] Ан 890 бп регион в 5′ конец KCNQ1OT1 действует как домен молчания.[6] [7] Этот регион регулирует CpG метилирование уровни соматически приобретенные дифференциально метилированные области (DMR), опосредуют взаимодействие KCNQ1OT1 с хроматином и с ДНК (цитозин-5) -метилтрансферазой 1 (DNMT1 ), но не влияет на взаимодействия гистоновых метилтрансфераз с KCNQ1OT1.[7]
Неправильная регуляция импринтированного гена KCNQ1OT1 может приводить к множеству аномалий. Утрата материнского метилирования аллеля KCNQ1OT1 чаще всего связана с Синдром Беквита-Видеманна .[8] Удаление KCNQ1OT1 у самцов может привести к удалению репрессора в шести цис-генах.[9] Потомство от самцов, у которых был нокаутирован KCNQ1OT1, весил на 20-25% меньше контроля.[9] Если делеция произошла у самок, то их потомство не имело ограничений роста. Более того, однопородная отцовская дисомия (UPD) KCNQ1OT1 тесно связана с Опухоль Вильмса. Фактически, трое из четырех пациентов с синдромом Беквита-Видемана и опухолью Вильмса имели UPD.[10] Когда транскрипт KCNQ1OT1 усечен, вместо этого экспрессируются обычно репрессированные аллели на отцовской хромосоме.[11] Как показывают данные, неправильная регуляция KCNQ1OT1 может привести к катастрофическим физическим и генетическим последствиям.
Смотрите также
использованная литература
^ "Справочник человека по PubMed:" . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .^ а б Кандури C (июнь 2011 г.). «Kcnq1ot1: регуляторная РНК хроматина». Семинары по клеточной биологии и биологии развития . 22 (4): 343–350. Дои :10.1016 / j.semcdb.2011.02.020 . PMID 21345374 . ^ Мицуя К., Мегуро М., Ли М.П., Като М., Шульц Т.С., Куго Х., Йошида М.А., Ниикава Н., Фейнберг А.П., Осимура М. (июль 1999 г.). «LIT1, импринтированная антисмысловая РНК в локусе KvLQT1 человека, идентифицированная путем скрининга дифференциально экспрессируемых транскриптов с использованием монохромосомных гибридов» . Молекулярная генетика человека . 8 (7): 1209–1217. Дои :10.1093 / hmg / 8.7.1209 . PMID 10369866 . ^ а б Пандей Р.Р., Мондал Т., Мохаммад Ф., Энрот С., Редруп Л., Коморовски Дж., Нагано Т., Манчини-Динардо Д., Кандури С. (октябрь 2008 г.). «Антисмысловая некодирующая РНК Kcnq1ot1 опосредует клон-специфическое подавление транскрипции посредством регуляции на уровне хроматина». Молекулярная клетка . 32 (2): 232–246. Дои :10.1016 / j.molcel.2008.08.022 . PMID 18951091 . ^ Fedoriw AM, Calabrese JM, Mu W, Yee D, Magnuson T (декабрь 2012 г.). «Управляемая дифференцировкой ассоциация ядрышек импринтированного нами локуса Kcnq1» . G3 . 2 (12): 1521–1528. Дои :10.1534 / g3.112.004226 . ЧВК 3516474 . PMID 23275875 . ^ Мохаммад Ф., Пандей Р.Р., Нагано Т., Чакалова Л., Мондал Т., Фрейзер П., Кандури С. (июнь 2008 г.). «Некодирующая РНК Kcnq1ot1 / Lit1 опосредует подавление транскрипции путем нацеливания на перинуклеолярную область» . Молекулярная и клеточная биология . 28 (11): 3713–3728. Дои :10.1128 / MCB.02263-07 . ЧВК 2423283 . PMID 18299392 . ^ а б Мохаммад Ф., Мондал Т., Гусева Н., Пандей Г.К., Кандури С. (август 2010 г.). «Некодирующая РНК Kcnq1ot1 опосредует подавление транскрипционного гена путем взаимодействия с Dnmt1» . Развитие . 137 (15): 2493–2499. Дои :10.1242 / dev.048181 . PMID 20573698 . ^ Энгель Дж. Р., Смоллвуд А., Харпер А., Хиггинс М. Дж., Осимура М., Рейк В., Шофилд П. Н., Махер Э. Р. (декабрь 2000 г.). «Эпигенотип-фенотип корреляции при синдроме Беквита-Видемана» . Журнал медицинской генетики . 37 (12): 921–926. Дои :10.1136 / jmg.37.12.921 . ЧВК 1734494 . PMID 11106355 . ^ а б Фитцпатрик Г.В., Солоуэй П.Д., Хиггинс М.Дж. (ноябрь 2002 г.). «Региональная потеря импринтинга и дефицит роста у мышей с целенаправленной делецией KvDMR1». Природа Генетика . 32 (3): 426–431. Дои :10.1038 / ng988 . PMID 12410230 . S2CID 24387570 . ^ Генри I, Бонайти-Пеллие С., Чеенссе В., Бельджорд С., Шварц С., Утерманн Г., Жуниен С. (июнь 1991 г.). «Однородительская отцовская дисомия в генетическом предрасполагающем к раку синдроме». Природа . 351 (6328): 665–667. Bibcode :1991Натура.351..665H . Дои :10.1038 / 351665a0 . PMID 1675767 . S2CID 4365894 . ^ Манчини-Динардо Д., Стил С.Дж., Леворс Дж.М., Инграм Р.С., Тилгман С.М. (май 2006 г.). «Удлинение транскрипта Kcnq1ot1 необходимо для геномного импринтинга соседних генов» . Гены и развитие . 20 (10): 1268–1282. Дои :10.1101 / gad.1416906 . ЧВК 1472902 . PMID 16702402 . дальнейшее чтение
Адамс, доктор медицины, Керлавадж А.Р., Флейшманн Р.Д., Фулднер Р.А., Булт С.Дж., Ли Н.Х., Киркнесс Е.Ф., Вайншток К.Г., Гокейн Д.Д., Уайт О. (сентябрь 1995 г.). «Первоначальная оценка разнообразия генов человека и паттернов экспрессии на основе 83 миллионов нуклеотидов последовательности кДНК» (PDF) . Природа . 377 (6547 Прил.): 3–174. PMID 7566098 . Ли М.П., ДеБаун М.Р., Мицуя К., Галонек Х.Л., Бранденбург С., Осимура М., Фейнберг А.П. (апрель 1999 г.). «Потеря импринтинга транскрипта, экспрессируемого отцом, с антисмысловой ориентацией на KVLQT1, часто происходит при синдроме Беквита-Видемана и не зависит от импринтинга инсулиноподобного фактора роста II» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 96 (9): 5203–5208. Bibcode :1999PNAS ... 96.5203L . Дои :10.1073 / пнас.96.9.5203 . ЧВК 21842 . PMID 10220444 . Мицуя К., Мегуро М., Ли М.П., Като М., Шульц Т.С., Куго Х., Йошида М.А., Ниикава Н., Фейнберг А.П., Осимура М. (июль 1999 г.). «LIT1, импринтированная антисмысловая РНК в локусе KvLQT1 человека, идентифицированная путем скрининга дифференциально экспрессируемых транскриптов с использованием монохромосомных гибридов» . Молекулярная генетика человека . 8 (7): 1209–1217. Дои :10.1093 / hmg / 8.7.1209 . PMID 10369866 . Smilinich NJ, Day CD, Fitzpatrick GV, Caldwell GM, Lossie AC, Cooper PR, Smallwood AC, Joyce JA, Schofield PN, Reik W, Nicholls RD, Weksberg R, Driscoll DJ, Maher ER, Shows TB, Higgins MJ (июль 1999 г. ). «Материнский метилированный островок CpG в KvLQT1 связан с антисмысловым отцовским транскриптом и потерей импринтинга при синдроме Беквита-Видемана» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 96 (14): 8064–8069. Bibcode :1999PNAS ... 96.8064S . Дои :10.1073 / pnas.96.14.8064 . ЧВК 22188 . PMID 10393948 . ДеБаун М.Р., Ниемиц Е.Л., Макнил Д.Е., Бранденбург С.А., Ли М.П., Фейнберг А.П. (март 2002 г.). «Эпигенетические изменения H19 и LIT1 отличают пациентов с синдромом Беквита-Видемана с раком и врожденными дефектами» . Американский журнал генетики человека . 70 (3): 604–611. Дои :10.1086/338934 . ЧВК 384940 . PMID 11813134 . Cerrato F, Vernucci M, Pedone PV, Chiariotti L, Sebastio G, Bruni CB, Riccio A (июль 2002 г.). «5'-конец гена KCNQ1OT1 гипометилирован при синдроме Беквита-Видемана». Генетика человека . 111 (1): 105–107. Дои :10.1007 / s00439-002-0751-1 . PMID 12136243 . S2CID 32090374 . ДеБаун М.Р., Ниемиц Е.Л., Файнберг А.П. (январь 2003 г.). «Связь экстракорпорального оплодотворения с синдромом Беквита-Видемана и эпигенетическими изменениями LIT1 и H19» . Американский журнал генетики человека . 72 (1): 156–160. Дои :10.1086/346031 . ЧВК 378620 . PMID 12439823 . Gicquel C, Gaston V, Mandelbaum J, Siffroi JP, Flahault A, Le Bouc Y (май 2003 г.). «Экстракорпоральное оплодотворение может увеличить риск синдрома Беквита-Видемана, связанного с аномальным импринтингом гена KCN1OT» . Американский журнал генетики человека . 72 (5): 1338–1341. Дои :10.1086/374824 . ЧВК 1180288 . PMID 12772698 . Диас-Мейер Н., Day CD, Khatod K, Maher ER, Cooper W, Reik W., Junien C, Graham G, Algar E, Der Kaloustian VM, Higgins MJ (ноябрь 2003 г.). «Замалчивание CDKN1C (p57KIP2) связано с гипометилированием в KvDMR1 при синдроме Беквита-Видемана» . Журнал медицинской генетики . 40 (11): 797–801. Дои :10.1136 / jmg.40.11.797 . ЧВК 1735305 . PMID 14627666 . Соедзима Х., Накагавати Т., Чжао В., Хигашимото К., Урано Т., Мацукура С., Китадзима Й, Такеучи М., Накаяма М., Осимура М., Миядзаки К., Джо К., Мукаи Т. (май 2004 г.). «Замалчивание экспрессии импринтированного гена CDKN1C связано с потерей CpG и метилирования лизина 9 гистона H3 в DMR-LIT1 при раке пищевода» . Онкоген . 23 (25): 4380–4388. Дои :10.1038 / sj.onc.1207576 . PMID 15007390 . Ду М., Чжоу В., Битти Л.Г., Вексберг Р., Садовски П.Д. (август 2004 г.). «Промотор KCNQ1OT1, ключевой регулятор геномного импринтинга в хромосоме 11p15.5 человека». Геномика . 84 (2): 288–300. Дои :10.1016 / j.ygeno.2004.03.008 . PMID 15233993 . Такур Н., Тивари В.К., Томассин Х., Пандей Р.Р., Кандури М., Гендор А., Гранж Т., Олссон Р., Кандури С. (сентябрь 2004 г.). «Антисмысловая РНК регулирует свойство двунаправленного сайленсинга в области контроля импринтинга Kcnq1» . Молекулярная и клеточная биология . 24 (18): 7855–7862. Дои :10.1128 / MCB.24.18.7855-7862.2004 . ЧВК 515059 . PMID 15340049 . Арима Т., Камикихара Т., Хаясида Т., Като К., Иноуэ Т., Шираёси Ю., Осимура М., Соедзима Н., Мукаи Т., Уэйк Н. (2005). «ZAC, LIT1 (KCNQ1OT1) и p57KIP2 (CDKN1C) находятся в импринтированной генной сети, которая может играть роль в синдроме Беквита-Видемана» . Исследования нуклеиновых кислот . 33 (8): 2650–2660. Дои :10.1093 / нар / gki555 . ЧВК 1097765 . PMID 15888726 . Хигашимото К., Соедзима Х, Сайто Т., Окумура К., Мукаи Т. (2006). «Нарушение импринтинга домена CDKN1C / KCNQ1OT1: молекулярные механизмы, вызывающие синдром Беквита-Видемана и рак». Цитогенетические и геномные исследования . 113 (1–4): 306–312. Дои :10.1159/000090846 . PMID 16575194 . S2CID 19219463 . Гюнс Э., Хилвен П., Ван Штайртегхем А., Либаерс I, Де Рик М. (февраль 2007 г.). «Анализ метилирования KvDMR1 в ооцитах человека» . Журнал медицинской генетики . 44 (2): 144–147. Дои :10.1136 / jmg.2006.044149 . ЧВК 2598054 . PMID 16950814 . Накано С., Мураками К., Мегуро М., Соедзима Х., Хигасимото К., Урано Т., Куго Х., Мукаи Т., Икегучи М., Осимура М. (ноябрь 2006 г.). «Профиль экспрессии LIT1 / KCNQ1OT1 и эпигенетический статус KvDMR1 при колоректальном раке». Наука о раке . 97 (11): 1147–1154. Дои :10.1111 / j.1349-7006.2006.00305.x . PMID 16965397 . S2CID 3193214 . Коростовский Л., Седлак Н., Энгель Н. (сентябрь 2012 г.). «Длинная некодирующая РНК Kcnq1ot1 влияет на конформацию хроматина и экспрессию Kcnq1, но не регулирует его импринтинг в развивающемся сердце» . PLOS Genetics . 8 (9): e1002956. Дои :10.1371 / journal.pgen.1002956 . ЧВК 3447949 . PMID 23028363 .