Ограничение MHC - MHC restriction - Wikipedia

Распознавание антигена, ограниченное MHC, или же Ограничение MHC, относится к тому факту, что Т-клетка может взаимодействовать с собойглавный комплекс гистосовместимости молекула и связанный с ней посторонний пептид, но будет реагировать только на антиген когда он связан с определенной молекулой MHC.^[1]

Когда чужеродные белки попадают в клетку, они распадаются на более мелкие части, называемые пептидами. Эти пептиды, также известные как антигены, могут происходить от патогенов, таких как вирусы или внутриклеточные бактерии. Чужеродные пептиды выносятся на поверхность клетки и представляются Т-клеткам белками, называемыми главный комплекс гистосовместимости (MHC). Во время развития Т-клеток Т-клетки проходят процесс отбора в тимусе, чтобы гарантировать, что рецептор Т-клеток (TCR ) не узнает MHC молекула, представляющая аутоантигены, а точнее она имеет умеренное сродство. Высокое сродство означает, что он будет самореактивным, но отсутствие сродства означает, что он не будет достаточно сильно связываться с MHC. В результате процесса отбора развиваются Т-клетки со специфическими TCR, которые могут реагировать только на определенные MHC молекулы, но не другие. Тот факт, что TCR распознает только некоторые молекулы MHC, но не другие, способствует «ограничению MHC».

Т-клетки - это тип лимфоцитов, который играет важную роль в иммунной системе для активации других иммунных клеток. Т-клетки будут распознавать чужеродные пептиды через Т-клеточные рецепторы (TCR) на поверхности Т-клеток, а затем выполнять разные роли в зависимости от типа Т-клеток, которыми они являются, чтобы защищать хозяина от чужеродного пептида, который может произошли от патогенов, таких как бактерии, вирусы или паразиты. Применение ограничения, которое Т-клетки активируются пептидными антигенами только тогда, когда антигены связаны с собственными молекулами MHC, ограничение MHC добавляет еще одно измерение к специфичности Рецепторы Т-клеток так что антиген распознается только как комплексы пептид-MHC.^[2]

Ограничение MHC в Т-клетках происходит во время их развития в тимусе, особенно при положительном отборе.^[3] Только тимоциты (развивающиеся Т-клетки в тимусе), которые способны связываться с соответствующей аффинностью с молекулами MHC, могут получить сигнал выживания и перейти на следующий уровень отбора. Ограничение MHC важно для правильного функционирования Т-клеток, когда они покидают вилочковую железу, поскольку оно позволяет рецепторам Т-клеток связываться с MHC и обнаруживать клетки, инфицированные внутриклеточными патогенами, вирусными белками и несущие генетические дефекты. Две модели, объясняющие, как возникло ограничение, - это модель зародышевой линии и модель отбора.

Модель зародышевой линии предполагает, что ограничение MHC является результатом эволюционного давления в пользу рецепторов Т-клеток, которые способны связываться с MHC.^[4] Модель отбора предполагает, что не все рецепторы Т-клеток проявляют ограничение MHC, однако только рецепторы T-клеток с ограничением MHC экспрессируются после отбора тимуса.^[5] Фактически, обе гипотезы отражаются в определении ограничения TCR, так что во время отбора происходят как взаимодействия, кодируемые зародышевой линией между TCR и MHC, так и корецепторные взаимодействия с CD4 или CD8, сигнализирующие о созревании Т-клеток.^[6]

Вступление

TCR Т-клеток распознают линейные пептидные антигены, только если они связаны с молекулой MHC. Другими словами, лиганды TCR представляют собой специфические комплексы пептид-MHC.^[7] Ограничение MHC особенно важно для самотолерантности, которая гарантирует, что наша иммунная система не нацелена на нас самих. Когда первичный лимфоциты развиваются и дифференцируются в вилочковая железа или же Костный мозг, Т-клетки умирают от апоптоз если они выражают высокое сродство к аутоантигенам, представленным молекулой MHC, или выражают слишком низкое сродство к собственному MHC.^[8]

Созревание Т-клеток включает две отдельные стадии развития: положительный отбор и отрицательный выбор. Положительный отбор гарантирует, что любые Т-клетки с достаточно высоким сродством к пептиду, связанному с МНС, выживут и перейдут к отрицательному отбору, в то время как отрицательный отбор вызывает гибель Т-клеток, которые слишком сильно связываются с комплексом собственный пептид-МНС. В конечном итоге Т-клетки дифференцируются и созревают, чтобы стать либо Т-хелперами, либо Т-цитотоксическими клетками. В этот момент Т-клетки покидают первичный лимфоидный орган и попадают в кровоток.^[9]

Взаимодействие между TCR и комплексом пептид-MHC имеет важное значение для поддержания иммунной системы против чужеродных антигенов. Ограничение MHC позволяет TCR обнаруживать клетки-хозяева, инфицированные патогенами, содержащие чужеродные белки или несущие чужеродную ДНК. Однако ограничение MHC также является причиной хронических аутоиммунных заболеваний и гиперчувствительности.^[7]

Структурная специфика

HLA-A проецируется от поверхности клетки и представляет собой пептидную последовательность.

Комплекс пептид-MHC представляет собой поверхность, которая выглядит как измененная личность для TCR.^[10] Поверхность, состоящая из двух α-спиралей от MHC и связанной пептидной последовательности, проецируется от клетки-хозяина к T-клеткам, TCR которых проецируются от T-клеток к клеткам-хозяевам. В отличие от рецепторов Т-клеток, которые распознают линейные пептидные эпитопы, рецепторы В-клеток распознают множество конформационных эпитопов (включая пептид, углевод, липид и ДНК) со специфическими трехмерными структурами.^[7]

Наложение

Введение ограничения MHC на сильно изменчивый TCR вызвало жаркие споры. Были предложены две модели, объясняющие введение ограничения MHC. Модель зародышевой линии предполагает, что ограничение MHC жестко запрограммировано в последовательности TCR зародышевой линии из-за совместной эволюции TCR и MHC для взаимодействия друг с другом. Модель отбора предполагает, что ограничение MHC не является зашитым свойством в последовательностях зародышевой линии TCR, но налагается на них корецепторами CD4 и CD8 во время положительного отбора. Относительная важность двух моделей еще не определена.^[11]

Модель зародышевой линии

Гипотеза зародышевой линии предполагает, что способность связываться с MHC является внутренней и кодируется ДНК зародышевой линии, которая кодирует TCR. Это связано с тем, что эволюционное давление отбирает TCR, которые способны связываться с MHC, и выбирает против тех, которые не способны связываться с MHC.^[12] С момента появления TCR и MHC ~ 500 миллионов лет назад,^[13] у TCR и MHC есть широкие возможности для совместной эволюции, чтобы узнавать друг друга. Следовательно, предполагается, что эволюционное давление приведет к сохранению аминокислотных последовательностей в областях контакта с MHCs на TCR.^[11]

Данные рентгеновской кристаллографии показали сопоставимые топологии связывания между различными комплексами TCR и MHC-пептид.^[14] Кроме того, консервативные взаимодействия между TCR и специфическими MHC подтверждают гипотезу о том, что ограничение MHC в некоторой степени связано с совместной эволюцией TCR и MHC.^[15]

Модель выбора

Гипотеза отбора утверждает, что вместо того, чтобы быть внутренним свойством, ограничение MHC накладывается на Т-клетки во время положительного отбора тимуса после образования случайных TCR.^[16] Согласно этой модели, Т-клетки способны распознавать различные пептидные эпитопы независимо от молекул MHC до того, как подвергнуться селекции тимуса. Во время селекции тимуса только Т-клетки, имеющие сродство к MHC, получают сигнал о выживании после CD4 или же CD8 корецепторы также связываются с молекулой MHC. Это называется положительным отбором.^[17]

Взаимодействие TCR и корецепторов CD4 и CD8 с молекулами MHC.

Во время положительного отбора корецепторы CD4 и CD8 инициируют сигнальный каскад после связывания MHC.^[18] Это включает рекрутирование Lck, тирозинкиназы, необходимой для созревания Т-клеток, которая связана с цитоплазматическим хвостом корецепторов CD4 или CD8. Модель отбора утверждает, что Lck направляется к TCR с помощью корецепторов CD4 и CD8, когда они распознают молекулы MHC.^[3] Поскольку TCR лучше взаимодействуют с Lck, когда они связываются с молекулами MHC, которые связываются с корецепторами в тройном комплексе, Т-клетки, которые могут взаимодействовать с MHC, связанными с корецепторами, могут активировать киназу Lck и получить выживание. сигнал.^[11]

В поддержку этого аргумента следует отметить, что генетически модифицированные Т-клетки без корецепторов CD4 и CD8 экспрессируют MHC-независимые TCR.^[17] Отсюда следует, что ограничение MHC вызывается корецепторами CD4 и CD8 во время положительного отбора при отборе Т-клеток.

Примирение

Позже было предложено согласование двух моделей.^[6] предполагая, что и корецептор, и предрасположенность зародышевой линии к связыванию MHC играют важную роль в наложении ограничения MHC. Поскольку во время положительного отбора в тимусе отбираются только те Т-клетки, которые способны связываться с МНС, в некоторой степени эволюционное давление отбирает последовательности TCR зародышевой линии, которые связывают молекулы МНС. С другой стороны, как предполагает модель отбора, созревание Т-клеток требует, чтобы TCR связывались с теми же молекулами MHC, что и корецептор CD4 или CD8 во время отбора T-клеток, тем самым вызывая ограничение MHC.^[11]

Рекомендации

1. Иммунобиология: иммунная система в здоровье и болезнях. 5-е издание. Джейнвей К.А. младший, Трэверс П., Уолпорт М. и др. Нью-Йорк: наука о гирляндах; 2001 г. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK10757/
2. Чарльз Джейнвей младший; Трэверс, Пол; Уолпорт, Марк; Шломчик, Марк Дж. (01.01.2001). «Распознавание антигена В-клеточными и Т-клеточными рецепторами».
3. Ван Лаэтем, Франсуа; Тихонова Анастасия Н .; Певец, Альфред (2012-01-09). «Ограничение MHC накладывается на разнообразный репертуар рецепторов Т-клеток с помощью корецепторов CD4 и CD8 во время отбора тимуса». Тенденции в иммунологии. 33 (9): 437–441. Дои:10.1016 / j.it.2012.05.006. ISSN  1471-4906. ЧВК  3427466. PMID  22771139.
4. Кристофер Гарсия, К. Адамс, Джарретт Дж; Фэн, Дэн; Эли, Лорен К. (16 января 2009 г.). «Молекулярная основа предвзятости TCR зародышевой линии для MHC удивительно проста». Иммунология природы. 10 (2): 143–147. Дои:10.1038 / ni.f.219. ЧВК  3982143. PMID  19148199.
5. Коллинз, Эдвард Дж .; Риддл, Дэвид С. (26 августа 2008 г.). «Ориентация на стыковку TCR-MHC: естественный отбор или отбор тимуса?». Иммунологические исследования. 41 (3): 267–294. Дои:10.1007 / s12026-008-8040-2. ISSN  0257-277X. PMID  18726714.
6. Гарсия, К. Кристофер (01.09.2012). «Согласование взглядов на предвзятость Т-клеточного рецептора зародышевой линии для MHC». Тенденции в иммунологии. 33 (9): 429–436. Дои:10.1016 / j.it.2012.05.005. ЧВК  3983780. PMID  22771140.
7. Пархэм, Питер (2005-01-01). "Лицом к лицу с ограничением MHC". Журнал иммунологии. 174 (1): 3–5. Дои:10.4049 / jimmunol.174.1.3. ISSN  0022-1767. PMID  15611221.
8. Б. Адкинс; C Мюллер; C Y Okada; Р. А. Райхерт; И. Л. Вайсман; Спангруде, Дж. Дж. (1 января 1987 г.). «Ранние события созревания Т-клеток». Ежегодный обзор иммунологии. 5 (1): 325–365. Дои:10.1146 / annurev.iy.05.040187.001545. PMID  3109456.
9. Кляйн, Людгер; Киевский, Бруно; Аллен, Пол М .; Хогквист, Кристин А. (2014). «Положительный и отрицательный отбор репертуара Т-клеток: что видят (и не видят) тимоциты». Nature Reviews Иммунология. 14 (6): 377–391. Дои:10.1038 / nri3667. ЧВК  4757912. PMID  24830344.
10. Bjorkman, P.J .; Сапер, М. А .; Samraoui, B .; Bennett, W. S .; Strominger, J. L .; Wiley, D. C. (1987-10-08). «Чужеродный сайт связывания антигена и области распознавания Т-клеток антигенов гистосовместимости класса I». Природа. 329 (6139): 512–518. Дои:10.1038 / 329512a0. PMID  2443855.
11. Рангараджан, Снеха; Мариуцца, Рой А. (17 марта 2014 г.). «Смещение рецепторов Т-клеток к МНС: коэволюция или корецепторы?». Клеточные и молекулярные науки о жизни. 71 (16): 3059–3068. Дои:10.1007 / s00018-014-1600-9. ISSN  1420-682X. PMID  24633202.
12. Инь, Лэй; Скотт-Браун, Джеймс; Капплер, Джон В .; Гапин, Лоран; Маррак, Филиппа (01.11.2012). «Т-клетки и их давняя одержимость MHC». Иммунологические обзоры. 250 (1): 49–60. Дои:10.1111 / imr.12004. ISSN  1600-065X. ЧВК  3963424. PMID  23046122.
13. Flajnik, Martin F .; Касахара, Масанори (2010). «Происхождение и эволюция адаптивной иммунной системы: генетические события и давление отбора». Природа Обзоры Генетика. 11 (1): 47–59. Дои:10.1038 / nrg2703. ЧВК  3805090. PMID  19997068.
14. Скотт-Браун, Джеймс П .; Белый, Дженис; Капплер, Джон В .; Гапин, Лоран; Маррак, Филиппа (2009). «Аминокислоты, кодируемые зародышевой линией в рецепторе Т-клеток, контролирующем селекцию тимуса». Природа. 458 (7241): 1043–1046. Дои:10.1038 / природа07812. ЧВК  2679808. PMID  19262510.
15. Дэн, Лу; Langley, Ries J .; Ван, Цянь; Топалян, Сюзанна Л .; Мариуцца, Рой А. (11 сентября 2012 г.). «Структурное понимание редактирования кодируемых зародышевой линией взаимодействий между Т-клеточным рецептором и MHC класса II посредством Vα CDR3». Труды Национальной академии наук. 109 (37): 14960–14965. Дои:10.1073 / pnas.1207186109. ISSN  0027-8424. ЧВК  3443186. PMID  22930819.
16. Ван Лаэтем, Франсуа; Тихонова Анастасия Н .; Побезинский, Леонид А .; Тай, Сюгуан; Kimura, Motoko Y .; Ле Саут, Сесиль; Guinter, Terry I .; Адамс, Энтони; Шарроу, Сьюзен О. (12 сентября 2013 г.). «Доступность Lck во время отбора тимуса определяет специфику распознавания репертуара Т-клеток». Клетка. 154 (6): 1326–1341. Дои:10.1016 / j.cell.2013.08.009. ISSN  0092-8674. ЧВК  3792650. PMID  24034254.
17. Тихонова Анастасия Н .; Ван Лаэтем, Франсуа; Ханада, Кен-ичи; Лу, Цзинхуа; Побезинский, Леонид А .; Хонг, Чангван; Guinter, Terry I .; Jeurling, Susanna K .; Бернхардт, Гюнтер (27 января 2012 г.). «Т-клеточные рецепторы αβ, которые не подвергаются отбору тимуса, основанному на главном комплексе гистосовместимости, обладают антителоподобными специфичностями распознавания». Иммунитет. 36 (1): 79–91. Дои:10.1016 / j.immuni.2011.11.013. ISSN  1074-7613. ЧВК  3268851. PMID  22209676.
18. Мерве, П. Антон ван дер; Кордова, Шон-Пол (28 января 2011 г.). «Позднее прибытие: рекрутирование корецепторов в рецепторный комплекс Т-лимфоцитов». Иммунитет. 34 (1): 1–3. Дои:10.1016 / j.immuni.2011.01.001. ISSN  1074-7613. PMID  21272780.

внешняя ссылка

• СМИ, связанные с Ограничение MHC в Wikimedia Commons