Вспомогательный белок рецептора меланокортина 2 - Melanocortin 2 receptor accessory protein

MRAP
Идентификаторы
ПсевдонимыMRAP, B27, C21orf61, FALP, FGD2, GCCD2, дополнительный белок рецептора меланокортина 2
Внешние идентификаторыOMIM: 609196 MGI: 1924287 ГомолоГен: 12669 Генные карты: MRAP
Расположение гена (человек)
Хромосома 21 (человека)
Chr.Хромосома 21 (человека)[1]
Хромосома 21 (человека)
Геномное расположение MRAP
Геномное расположение MRAP
Группа21q22.11Начинать32,291,813 бп[1]
Конец32,314,784 бп[1]
Ортологи
РазновидностьЧеловекМышь
Entrez

56246

77037

Ансамбль

ENSG00000170262

ENSMUSG00000039956

UniProt

Q8TCY5

Q9D159

RefSeq (мРНК)

NM_001285394
NM_178817
NM_206898
NM_001379228

NM_029844

RefSeq (белок)

NP_001272323
NP_848932
NP_996781
NP_001366157

NP_084120

Расположение (UCSC)Chr 21: 32.29 - 32.31 Мбн / д
PubMed поиск[2][3]
Викиданные
Просмотр / редактирование человекаПросмотр / редактирование мыши

Дополнительный белок рецептора меланокортина 2 трансмембранный аксессуар белок что у человека кодируется MRAP ген[4] находится в хромосоме 21q22.11.[5] Альтернативный сплайсинг мРНК MRAP генерирует две функциональные изоформы MRAP-α и MRAP-β.[6]

MRAP - это вспомогательный белок семейства из пяти рецепторов, называемых рецепторами меланокортина (MC1-5). Ранее он был известен как белок с низкой молекулярной массой, специфичный для жировой ткани (Falp). Считалось, что MRAP участвует в дифференцировке адипоцитов.[6] MRAP способствует транспортировке рецептора меланокортина 2 к клеточной мембране из эндоплазматического ретикулума и способствует выработке цАМФ активированным рецептором. MRAP также считается важным для торговли MC2 к поверхности клетки и облегчить MC2 ответ на адренокортикотропный гормон (АКТГ) в надпочечниках, приводящий к стимуляции синтеза глюкокортикоидов.

MRAP человека обнаруживается в основном в надпочечниках и жировой ткани. Он также был расположен в головном мозге, сердце, яичниках, яичках и груди.[5] Генетические варианты MRAP связаны с аутосомно-рецессивным заболеванием, которое называется Семейный дефицит глюкокортикоидов тип 2 (ФГД-2).[5]

Структура и функциональные области

Цитогенетическая локализация гена MRAP - 21q22.11, он состоит из 6 экзонов, кодирующих однопроходный трансмембранный белок. Белок состоит из трех доменов: трансмембранного домена, который отвечает за прикрепление молекулы MRAP к клеточной мембране и облегчает взаимодействие с рецептором. Второй домен способствует экспрессии MRAP на клеточной мембране, а также экспрессии MC.2. Третий и последний домен, который находится рядом с амино- (N-) концом, обеспечивает гомодимеризацию молекул MRAP.[7] N-концевой и трансмембранный домены высоко консервативны между видами. Напротив, обнаружено, что карбоксил- (С-) конец расходится между изоформами MRAP, а также между разными видами. Тем не менее, весь геном MRAP человека имеет меньшее сходство с Mrap мыши, и это в основном находится в N-концевом и трансмембранном домене.

Альтернативный сплайсинг мРНК MRAP генерирует 4 изоформы: две функциональные изоформы, которые представляют собой MRAP-α (173 аминокислоты); MRAP-β (102 аминокислоты); нефункциональные изоформы, изоформа 3 (113 аминокислот); и изоформа 4 (172 аминокислоты).[6][5] MRAP и его ортолог MRAP2 представляют собой двойную топологию, в которой либо C-, либо N-конец ориентирован внеклеточно. Эта функция двойной топологии была выявлена ​​с помощью иммунопреципитации эпитопов и исследований изображений живых клеток.[8] MRAP частично гликозилирован, и это зависит от того, что N-конец обращен к просветной поверхности эндоплазматического ретикулума.[9] Эта уникальная особенность позволяет MRAP образовывать антипараллельный гомодимер, который необходим для взаимодействия MRAP с рецепторами меланокортина.[8]

Было обнаружено, что экспрессия MRAP регулируется АКТГ, а также липополисахаридами. [10][11][12]а у крыс на него влияют суточные колебания.[13] Филогенетические исследования выявили существование ортологов MRAP у различных видов рыб, таких как рыбки данио и четвероногие, а также были обнаружены у млекопитающих и кур.[14] Считается, что MRAP возникает в результате дублирования генома R2.[15]

Клеточная активность

Было обнаружено, что MRAP в основном регулирует поверхностную экспрессию и передачу сигналов MC.2. Исследования клеточной поверхности с помощью ELISA и иммунофлуоресценции показали совместную экспрессию MC2/ MRAP в эндоплазматическом ретикулуме (ER), а также на клеточной мембране, что указывает на то, что MC2 нуждается в MRAP для достижения клеточной мембраны.[5] Помимо трафика клеток, in vitro исследования, проведенные на ячейке HEK293 [16] показали, что MRAP увеличивает MC2 ответ на стимуляцию АКТГ и эффект MRAP-β был более выраженным, чем MRAP-α.[10] Активированный MC2 активирует выработку цАМФ, который, в свою очередь, стимулирует путь протеинкиназы A (PKA), ведущий к синтезу глюкокортикоидов в надпочечниках.[5] В жировых клетках, где MC2 выражен, MRAP способствует MC2 активизирует липолиз и, следовательно, регулирует расход энергии.[17] Трансмембранный домен MRAP опосредует MRAP / MC2 взаимодействия, что предполагает взаимодействие с трансмембранным доменом одного из семи доменов MC2 .[7] Как только взаимодействие установлено, MRAP использует свою богатую тирозином область для сопровождения MC2 к клеточной мембране. Однако MRAP должен иметь статус антипараллельного гомодимера.[7][12]MC2Экспрессия комплекса / MRAP на клеточной мембране достигает кульминации в MRAP, помогающем MC2 реагировать на стимуляцию АКТГ, и это происходит через ту же богатую тирозином область MRAP, упомянутую ранее.[7]

Помимо регулирования MC2 поверхностная экспрессия и передача сигналов, было обнаружено, что MRAP модулирует функцию других рецепторов меланокортина. В исследованиях иммунопреципитации сообщалось о взаимодействии MRAP с MC.4и MC5 и не влияли на поверхностную экспрессию MC1 и MC3. В отличие от MC2MRAP не важен для этих рецепторов, поскольку они располагались на поверхности клетки в отсутствие MRAP1.[18] Было обнаружено, что взаимодействие между MC и MRAP снижает первый ответ на синтетический лиганд меланокортина NDP-MSH. [13]

Семейный дефицит глюкокортикоидов (ФГД)

Семейный дефицит глюкокортикоидов возникает в результате плохой реакции надпочечников на стимуляцию АКТГ, что приводит к дефициту глюкокортикоидов. Мутации в гене MRAP вызвали врожденное нарушение семейной глюкокортикоидной недостаточности 2 типа (FGD-2). FGD-2 - это аутосомно-рецессивное заболевание с рецидивирующими инфекциями, гипогликемией, гиперпигментацией кожи и задержкой развития из-за низкого уровня глюкокортикоидов в раннем детстве. Если не лечить, это может быть смертельным. Обнаружено, что мутации MRAP блокируют движение MC.2 к клеточной поверхности клеток надпочечников; это сделало бы MC2 не реагирует на стимуляцию АКТГ, вызывая дефицит выработки глюкокортикоидов.[5] Было обнаружено, что мутации в гене MRAP в основном представляют собой гомозиготные бессмысленные мутации или мутации сайтов сплайсинга, которые вызывают усечение белка MRAP. [12][19] Сообщалось, что в нескольких случаях FGD-2 были гомозиготные миссенс-мутации гена MRAP, которые привели к замене тирозина аспартамом в положении 59 или замене валина на аланин в положении 26. Эти миссенс-мутации вызывают более легкую форму заболевания и более позднее начало.[12][20] Мутации в последовательности гена MRAP, вызывающие FGD-2, считаются редкими по сравнению с эффектом хронического лечения кортикостероидами, который приводит к надпочечниковой недостаточности, нарушающей MC.2/ MRAP стимуляция АКТГ.

Кора надпочечников состоит из трех зон: клубочковой зоны, фасцикулярной зоны и ретикулярной зоны. Основная зона, выражающая MC2 а MRAP - это фасциальная зона.[21] Оба белка также находятся в недифференцированной области надпочечников, где есть небольшая популяция стволовых клеток надпочечников. [22] Использование трансгенных мышей с нокаутом MRAP выявило недоразвитость надпочечников с потерей надпочечниковой зональности,[23] что указывает на другой механизм для FGD-2.

До сих пор нет убедительных доказательств участия MRAP в заболеваниях, выходящих за пределы надпочечников. Однако MC2 липолитическая активность в жировой ткани нарушалась в присутствии мутировавшего MRAP.[17] Тем не менее, мутации MRAP, вызвавшие FGD-2, по-видимому, не влияли на метаболизм жиров у пораженных пациентов. Это может указывать на компенсаторный механизм потери функции MRAP в адипоцитах.

Наличие MRAP в регионах с низким или низким MC2 уровни могут указывать на роль MRAP за пределами MC2 и другие рецепторы меланокортина. Текущие исследования с использованием трансгенных мышей и матричного генотипирования могут дать представление о физиологических процессах, связанных с MRAP.

Рекомендации

  1. ^ а б c ГРЧ38: Ансамбль выпуск 89: ENSG00000170262 - Ансамбль, Май 2017
  2. ^ "Справочник человека по PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  3. ^ «Ссылка на Mouse PubMed:». Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  4. ^ «Ген Entrez: дополнительный белок рецептора меланокортина 2».
  5. ^ а б c d е ж грамм Метерелл Л.А., Чаппл Дж. П., Курей С., Дэвид А., Беккер С., Рюшендорф Ф. и др. (Февраль 2005 г.). «Мутации в MRAP, кодирующем нового взаимодействующего партнера рецептора ACTH, вызывают семейную недостаточность глюкокортикоидов 2 типа». Природа Генетика. 37 (2): 166–70. Дои:10,1038 / ng1501. PMID  15654338. S2CID  19104175.
  6. ^ а б c Сюй А., Чой К.Л., Ван И, Пермана, Пенсильвания, Сюй Л.Й., Богардус С., Купер Г.Дж. (май 2002 г.). «Идентификация новых предполагаемых мембранных белков, избирательно экспрессируемых во время преобразования жировой ткани клеток 3T3-L1». Сообщения о биохимических и биофизических исследованиях. 293 (4): 1161–7. Дои:10.1016 / S0006-291X (02) 00354-6. PMID  12054497.
  7. ^ а б c d Уэбб Т.Р., Чан Л., Курей С.Н., Читэм М.Э., Чаппл Дж. П., Кларк А.Дж. (февраль 2009 г.). «Определенные домены дополнительных белков рецептора меланокортина 2 необходимы для взаимодействия рецептора меланокортина 2 и стимулирования доставки рецептора». Эндокринология. 150 (2): 720–6. Дои:10.1210 / en.2008-0941. ЧВК  6602883. PMID  18818285.
  8. ^ а б Себаг Дж. А., Хинкль П. М. (декабрь 2007 г.). «Дополнительный белок рецептора меланокортина-2 MRAP образует антипараллельные гомодимеры». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 104 (51): 20244–9. Bibcode:2007ПНАС..10420244С. Дои:10.1073 / pnas.0708916105. ЧВК  2154416. PMID  18077336.
  9. ^ Себаг Дж. А., Хинкль П. М. (август 2009 г.). «Противоположные эффекты дополнительного белка рецептора меланокортина-2 (MC2) MRAP на димеризацию и доставку рецепторов MC2 и MC5». Журнал биологической химии. 284 (34): 22641–8. Дои:10.1074 / jbc.M109.022400. ЧВК  2755671. PMID  19535343.
  10. ^ а б Лю Ю., Смит Л. И., Хуанг В., Пун В., Коэлло А., Олах М. и др. (Май 2013). «Транскрипционная регуляция эпизодической секреции глюкокортикоидов». Молекулярная и клеточная эндокринология. 371 (1–2): 62–70. Дои:10.1016 / j.mce.2012.10.011. ЧВК  3582781. PMID  23138111.
  11. ^ Гиббисон Б., Спига Ф., Уокер Дж. Дж., Рассел Г. М., Стивенсон К., Кершоу И. и др. (Апрель 2015 г.). «Динамическое гипофизарно-надпочечниковое взаимодействие в ответ на кардиохирургическое вмешательство». Реанимационная медицина. 43 (4): 791–800. Дои:10.1097 / CCM.0000000000000773. ЧВК  4359905. PMID  25517478.
  12. ^ а б c d Berruien, Nasrin N.A .; Смит, Кэролайн Л. (05.10.2020). «Новые роли дополнительных белков рецептора меланокортина (MRAP и MRAP2) в физиологии и патофизиологии». Ген. 757: 144949. Дои:10.1016 / j.gene.2020.144949. ISSN  0378-1119. PMID  32679290.
  13. ^ а б Spiga F, Zhao Z, Lightman SL (март 2020 г.). «Длительное лечение синтетическим глюкокортикоидом метилпреднизолоном влияет на стероидогенную функцию надпочечников и реакцию на воспалительный стресс у крыс». Мозг, поведение и иммунитет. 87: 703–714. Дои:10.1016 / j.bbi.2020.03.001. ЧВК  7327516. PMID  32156515.
  14. ^ Валсалан Р., Кришнан А., Альмен М.С., Фредрикссон Р., Шётх HB (июль 2013 г.). «Раннее позвоночное происхождение дополнительных белков рецептора меланокортина 2 (MRAP)». Общая и сравнительная эндокринология. 188: 123–32. Дои:10.1016 / j.ygcen.2013.01.004. PMID  23370304.
  15. ^ Оно С, Вольф У, Аткин Н.Б. (02.09.2009). «Эволюция от рыб к млекопитающим путем дупликации генов». Наследие. 59 (1): 169–87. Дои:10.1111 / j.1601-5223.1968.tb02169.x. PMID  5662632.
  16. ^ Рой С., Ракед М., Галло-Пайе Н. (июль 2007 г.). «Дифференциальная регуляция рецептора адренокортикотропина человека [рецептор меланокортина-2 (MC2R)] изоформ альфа и бета дополнительного белка MC2R человека в изогенных клетках 293 почки эмбриона человека». Молекулярная эндокринология. 21 (7): 1656–69. Дои:10.1210 / me.2007-0041. PMID  17456795.
  17. ^ а б Чжан X, Сааринен А.М., Кэмпбелл Л.Е., Де Филиппис Е.А., Лю Дж. (Февраль 2018 г.). «Регулирование липолитического ответа и энергетического баланса с помощью вспомогательного белка рецептора меланокортина 2 (MRAP) в адипоцитах». Сахарный диабет. 67 (2): 222–234. Дои:10.2337 / db17-0862. ЧВК  5780064. PMID  29217655.
  18. ^ Чан Л.Ф., Уэбб Т.Р., Чанг Т.Т., Меймариду Э., Курей С.Н., Гуасти Л. и др. (Апрель 2009 г.). «MRAP и MRAP2 - двунаправленные регуляторы семейства рецепторов меланокортина». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 106 (15): 6146–51. Bibcode:2009PNAS..106.6146C. Дои:10.1073 / pnas.0809918106. ЧВК  2661846. PMID  19329486.
  19. ^ Джайн В., Метерелл Л.А., Дэвид А., Шарма Р., Шарма П.К., Кларк А.Дж., Чан Л.Ф. (декабрь 2011 г.). «Неонатальное проявление семейного дефицита глюкокортикоидов в результате новой мутации сплайсинга в дополнительном белке рецептора меланокортина 2». Европейский журнал эндокринологии. 165 (6): 987–91. Дои:10.1530 / EJE-11-0581. ЧВК  3214758. PMID  21951701.
  20. ^ Хьюз К.Р., Чанг Т.Т., Хабеб А.М., Келестимур Ф., Кларк А.Дж., Метерелл Л.А. (июль 2010 г.). «Миссенс-мутации в дополнительном белке рецептора меланокортина 2, которые приводят к позднему началу семейной недостаточности глюкокортикоидов типа 2». Журнал клинической эндокринологии и метаболизма. 95 (7): 3497–501. Дои:10.1210 / jc.2009-2731. PMID  20427498.
  21. ^ Manna PR, Eubank DW, Lalli E, Sassone-Corsi P, Stocco DM (июнь 2003 г.). «Транскрипционная регуляция гена стероидогенного белка острой регуляции мыши с помощью белка, связывающего элемент ответа цАМФ, и стероидогенного фактора 1». Журнал молекулярной эндокринологии. 30 (3): 381–97. Дои:10.1677 / jme.0.0300381. PMID  12790807.
  22. ^ Вальчак Е.М., Хаммер Г.Д. (январь 2015 г.). «Регулирование ниши стволовых клеток коры надпочечников: последствия для болезни». Обзоры природы. Эндокринология. 11 (1): 14–28. Дои:10.1038 / nrendo.2014.166. ЧВК  4648246. PMID  25287283.
  23. ^ Новоселова Т.В., Хуссейн М., Кинг П.Дж., Гуасти Л., Метерелл Л.А., Хараламбус М. и др. (Июнь 2018). «Дефицит MRAP нарушает дифференцировку клеток-предшественников надпочечников и зонирование желез». Журнал FASEB. 32 (11): 6186–6196. Дои:10.1096 / fj.201701274RR. ЧВК  6181639. PMID  29879378.