Мелфлуфен - Melflufen

Мелфлуфен
Мелфалан флуфенамид.svg
Имена
Название ИЮПАК
Этил (2S)-2-[[(2S) -2-амино-3- [4- [бис (2-хлорэтил) амино] фенил] пропаноил] амино] -3- (4-фторфенил) пропаноат
Систематическое название ИЮПАК
4- [Бис- (2-хлорэтил) амино] -L-фенилаланин-4-фтор-Lэтиловый эфир фенилаланина
Другие имена
J1
Идентификаторы
3D модель (JSmol )
ChemSpider
UNII
Характеристики
C24ЧАС30Cl2FN3О3
Молярная масса498.42 г · моль−1
Фармакология
Фармакокинетика:
Гидролиз аминопептидазы, спонтанный гидролиз на N-горчице
10 минут in vitro
Легальное положение
  • Следственный
Если не указано иное, данные для материалов приведены в их стандартное состояние (при 25 ° C [77 ° F], 100 кПа).
Ссылки на инфобоксы

Мелфлуфен (мелфалан флуфенамид, ранее обозначался J1)[1][2] противоопухолевый препарат, разрабатываемый Онкопептиды AB.[3] Это цитотоксический агент, усиленный пептидазой (PEnC), который обеспечивает целенаправленную доставку мелфалан в клетках с высокой экспрессией аминопептидазы, Такие как аминопептидаза N, который был описан как чрезмерно выраженный при злокачественных новообразованиях человека. Аминопептидаза N играет функциональную роль в злокачественных новообразованиях. ангиогенез. В настоящее время мелфлуфен проходит оценку в многонациональном рандомизированном исследовании III фазы для лечения пациентов с рецидивом и рефрактерным заболеванием. множественная миелома.[4]

Метаболизм

Мелфлуфен метаболизируется путем гидролиза аминопептидазой и спонтанного гидролиза N-иприта.[5] Его биологический период полураспада составляет 10 минут. in vitro.

Происхождение и развитие

Мелфлуфен представляет собой цитотоксический агент, усиленный пептидазой (PEnC), с направленной доставкой в ​​опухолевые клетки мелфалан, широко используемый классический химиотерапевтический относится к группе алкилирующих агентов, разработанных более 50 лет назад. С тех пор был накоплен значительный клинический опыт применения мелфалана. Были разработаны и исследованы многочисленные производные мелфалана, предназначенные для повышения активности или селективности. in vitro или в моделях на животных.[6] Мелфлуфен был синтезирован частично из-за предыдущего опыта создания коктейля алкилирующих пептидов под названием Peptichemio.[7] и его противоопухолевая активность изучается.

Фармакология

По сравнению с мелфаланом, у мелфлуфена значительно выше in vitro и in vivo активность в нескольких моделях рака человека.[8][9][10][11][12][13][14][15]Доклиническое исследование, проведенное в г. Институт рака Даны – Фарбера, продемонстрировали, что мелфлуфен индуцировал апоптоз в линиях клеток множественной миеломы, даже в тех, которые устойчивы к традиционному лечению (включая мелфалан).[16] В естественных условиях также наблюдались эффекты у животных с ксенотрансплантатом, и результаты, подтвержденные М. Чези и его сотрудниками - в уникальной генно-инженерной модели множественной миеломы на мышах - считаются прогностическими для клинической эффективности.[17]

Структура

Химически препарат лучше всего описать как этиловый эфир дипептида, состоящего из мелфалана и производного аминокислоты. параграф-фтор-L-фенилаланин.

Фармакокинетика

Фармакокинетический анализ образцов плазмы показал быстрое образование мелфалана; концентрации обычно превышали концентрации мелфлуфена во время продолжающейся инфузии. Мелфлуфен быстро исчезал из плазмы после инфузии, в то время как мелфалан обычно достиг пика через несколько минут после окончания инфузии. Это говорит о том, что мелфлуфен быстро и широко распределяется в экстравазальных тканях, в которых мелфалан образуется и затем перераспределяется в плазму.[18] Это быстрое исчезновение из плазмы, вероятно, связано с гидролитическими ферментами.[19]Zn (2+) зависимая эктопептидаза (также известная как аланин аминопептидаза ), расщепляет белки и пептиды с помощью N-концевой нейтральной аминокислоты. Аминопептидаза N часто сверхэкспрессируется в опухолях и была связана с ростом различных видов рака человека, что позволяет предположить, что она является подходящей мишенью для противораковой терапии.[20]

Побочные эффекты

В испытании фазы 1 на людях не наблюдали токсичности, ограничивающей дозу (DLT), при более низких дозах. При дозах выше 50 мг наблюдались обратимые нейтропении и тромбоцитопении, что особенно заметно у пациентов, ранее получавших тяжелое лечение.[21] Эти побочные эффекты характерны для большинства химиотерапевтических средств, включая алкилирующие агенты в целом.

Лекарственные взаимодействия

Об исследованиях лекарственного взаимодействия не сообщалось. Несколько in vitro исследования показывают, что мелфлуфен можно успешно комбинировать со стандартной химиотерапией или таргетными средствами.[22][23]

Терапевтическая эффективность

В испытании фазы 1/2 у пациентов с солидной опухолью, рефрактерных к стандартной терапии, оценка ответа показала стабилизацию заболевания у большинства пациентов.[24][25] У пациентов с рецидивирующей и рефрактерной множественной миеломой (RRMM) многообещающая активность была замечена у пациентов, ранее подвергавшихся тяжелому лечению RRMM, у которых традиционные методы лечения не помогли; медиана выживаемости без прогрессирования заболевания составила 9,4 месяца, а продолжительность ответа - 9,6 месяца.[26] Также была показана общая частота ответа 41% и клиническая польза 56% с аналогичными результатами, наблюдаемыми для разных групп пациентов независимо от их рефрактерного статуса. Гематологическая токсичность была обычным явлением, но ее можно было контролировать с помощью продления цикла, изменения доз и поддерживающей терапии, а также негематологические побочные эффекты, связанные с лечением, были нечастыми.

Рекомендации

  1. ^ Берглунд, Оке; Уллен, Андерс; Лисянская, Алла; Орлов, Сергей; Хагберг, Ганс; Толандер, Бенгт; Левенсон, Рольф; Нигрен, Питер; Спира, Джек; Харменберг, Йохан; Джерлинг, Маркус; Альвфорс, Карина; Рингбом, Магнус; Нордстрём, Ева; Седерлинд, Карин; Гулльбо, Иоахим (2015). «Первое клиническое исследование фазы I / IIa на людях потенцированного пептидазой алкилирующего агента мелфлуфена, вводимого каждые три недели пациентам с запущенными злокачественными опухолями солидных опухолей». Новые исследуемые препараты. 33 (6): 1232–41. Дои:10.1007 / s10637-015-0299-2. PMID  26553306.
  2. ^ Стрезе, Сара; Викстрём, Малин; Фукс, Педер Фредлунд; Фрикнес, Мартен; Гервинс, Пар; Дейл, Тим; Ларссон, Рольф; Гулльбо, Иоахим (2013). «Новое алкилирующее пролекарство мелфлуфен (J1) ингибирует ангиогенез in vitro и in vivo». Биохимическая фармакология. 86 (7): 888–95. Дои:10.1016 / j.bcp.2013.07.026. PMID  23933387.
  3. ^ «Онкопептиды». oncopeptides.se. Получено 2016-11-30.
  4. ^ https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01897714?term=melflufen&rank=1
  5. ^ Gullbo, J; Туллберг, М; Вобенё, Дж; Ehrsson, H; Lewensohn, R; Nygren, P; Larsson, R; Luthman, K (2003). «Соотношение структура-активность для алкилирующих дипептидных производных азота иприта». Онкологические исследования. 14 (3): 113–32. Дои:10.3727/000000003771013071. PMID  14760861.
  6. ^ Wickstrom, M .; Lovborg, H .; Гуллбо, Дж. (2006). «Будущие перспективы старых химиотерапевтических препаратов в эпоху целевого назначения; фармацевтика, комбинации, сопутствующие препараты и пролекарства с мелфаланом в качестве примера». Письма о разработке и открытии лекарств. 3 (10): 695. Дои:10.2174/157018006778631893.
  7. ^ Gullbo, J; Дхар, S; Luthman, K; Ehrsson, H; Lewensohn, R; Nygren, P; Ларссон, Р. (2003). «Противоопухолевая активность алкилирующих олигопептидов J1 (этиловый эфир L-мелфаланил-p-L-фторфенилаланина) и P2 (этиловый эфир L-пролил-m-L-сарколизил-пара-L-фторфенилаланина): сравнение с мелфаланом». Противораковые препараты. 14 (8): 617–24. Дои:10.1097/00001813-200309000-00006. PMID  14501383.
  8. ^ Берглунд, Оке; Уллен, Андерс; Лисянская, Алла; Орлов, Сергей; Хагберг, Ганс; Толандер, Бенгт; Левенсон, Рольф; Нигрен, Питер; Спира, Джек; Харменберг, Йохан; Джерлинг, Маркус; Альвфорс, Карина; Рингбом, Магнус; Нордстрём, Ева; Седерлинд, Карин; Гулльбо, Иоахим (2015). «Первое клиническое исследование фазы I / IIa на людях потенцированного пептидазой алкилирующего агента мелфлуфена, вводимого каждые три недели пациентам с запущенными злокачественными опухолями солидных опухолей». Новые исследуемые препараты. 33 (6): 1232–41. Дои:10.1007 / s10637-015-0299-2. PMID  26553306.
  9. ^ Стрезе, Сара; Викстрём, Малин; Фукс, Педер Фредлунд; Фрикнес, Мартен; Гервинс, Пар; Дейл, Тим; Ларссон, Рольф; Гулльбо, Иоахим (2013). «Новое алкилирующее пролекарство мелфлуфен (J1) ингибирует ангиогенез in vitro и in vivo». Биохимическая фармакология. 86 (7): 888–95. Дои:10.1016 / j.bcp.2013.07.026. PMID  23933387.
  10. ^ Викстрём, М; Johnsen, J. I .; Ponthan, F; Segerström, L; Свейнбьорнссон, B; Линдског, М; Lövborg, H; Викторссон, К; Lewensohn, R; Когнер, П; Larsson, R; Гуллбо, Дж (2007). «Новое пролекарство мелфалана J1 ингибирует рост нейробластомы in vitro и in vivo». Молекулярная терапия рака. 6 (9): 2409–17. Дои:10.1158 / 1535-7163.MCT-07-0156. PMID  17876040.
  11. ^ Gullbo, J; Lindhagen, E; Башир-Хасан, С; Туллберг, М; Ehrsson, H; Lewensohn, R; Nygren, P; де ла Торре, М; Luthman, K; Ларссон, Р. (2004). «Противоопухолевая эффективность и острая токсичность нового дипептида мелфаланил-p-L-фторфенилаланина этилового эфира (J1) in vivo». Новые исследуемые препараты. 22 (4): 411–20. Дои:10.1023 / B: DRUG.0000036683.10945.bb. PMID  15292711.
  12. ^ Gullbo, J; Викстрём, М; Туллберг, М; Ehrsson, H; Lewensohn, R; Nygren, P; Luthman, K; Ларссон, Р. (2003). «Активность гидролитических ферментов в опухолевых клетках является определяющим фактором противоопухолевой эффективности пролекарства J1, содержащего мелфалан». Журнал нацеливания на лекарства. 11 (6): 355–63. Дои:10.1080/10611860310001647140. PMID  14668056.
  13. ^ Gullbo, J; Дхар, S; Luthman, K; Ehrsson, H; Lewensohn, R; Nygren, P; Ларссон, Р. (2003). «Противоопухолевая активность алкилирующих олигопептидов J1 (этиловый эфир L-мелфаланил-p-L-фторфенилаланина) и P2 (этиловый эфир L-пролил-m-L-сарколизил-пара-L-фторфенилаланина): сравнение с мелфаланом». Противораковые препараты. 14 (8): 617–24. Дои:10.1097/00001813-200309000-00006. PMID  14501383.
  14. ^ Chauhan, D .; Ray, A .; Викторссон, К .; Spira, J .; Paba-Prada, C .; Munshi, N .; Richardson, P .; Lewensohn, R .; Андерсон, К. С. (2013). «Противоопухолевая активность нового алкилирующего агента, мелфалан-флуфенамида, in vitro и in vivo в отношении клеток множественной миеломы». Клинические исследования рака. 19 (11): 3019–31. Дои:10.1158 / 1078-0432.CCR-12-3752. ЧВК  4098702. PMID  23584492.
  15. ^ Викторссон, К; Shah, C.H .; Juntti, T; Hååg, P; Зелинска-Хомей, К; Сераковяк, А; Холмстен, К; Вт, Дж; Спира, Дж; Кантер, Л; Lewensohn, R; Уллен, А (2016). «Мелфалан-флуфенамид цитотоксичен и потенцирует лечение химиотерапией и ингибитором Src дазатинибом при уротелиальной карциноме». Молекулярная онкология. 10 (5): 719–34. Дои:10.1016 / j.molonc.2015.12.013. ЧВК  5423156. PMID  26827254.
  16. ^ Чаухан, D; Рэй, А; Викторссон, К; Спира, Дж; Паба-Прада, C; Munshi, N; Richardson, P; Lewensohn, R; Андерсон, К. С. (2013). «Противоопухолевая активность нового алкилирующего агента, мелфалан-флуфенамида, in vitro и in vivo в отношении клеток множественной миеломы». Клинические исследования рака. 19 (11): 3019–31. Дои:10.1158 / 1078-0432.CCR-12-3752. ЧВК  4098702. PMID  23584492.
  17. ^ Чеси, М; Мэтьюз, Г. М .; Гарбитт, В. М .; Palmer, S.E .; Шорт, Дж; Lefebure, M; Стюарт, А. К .; Johnstone, R.W .; Бергсагель, П. Л. (2012). «Лекарственный ответ на генно-инженерной мышиной модели множественной миеломы является предиктором клинической эффективности». Кровь. 120 (2): 376–85. Дои:10.1182 / кровь-2012-02-412783. ЧВК  3398763. PMID  22451422.
  18. ^ Берглунд, Оке; Уллен, А; Лисянская, А; Орлов, С; Hagberg, H; Толандер, В; Lewensohn, R; Nygren, P; Спира, Дж; Харменберг, Дж; Джерлинг, М; Alvfors, C; Рингбом, М; Nordström, E; Söderlind, K; Гуллбо, Дж (2015). «Первое клиническое исследование фазы I / IIa на людях потенцированного пептидазой алкилирующего агента мелфлуфена, вводимого каждые три недели пациентам с запущенными злокачественными опухолями солидных опухолей». Новые исследуемые препараты. 33 (6): 1232–41. Дои:10.1007 / s10637-015-0299-2. PMID  26553306.
  19. ^ Викстрём, М; Викторссон, К; Лундхольм, L; Aesoy, R; Нигрен, Н; Sooman, L; Fryknäs, M; Vogel, L.K .; Lewensohn, R; Larsson, R; Гуллбо, Дж (2010). «Алкилирующее пролекарство J1 может активироваться аминопептидазой N, что приводит к возможному целенаправленному высвобождению мелфалана». Биохимическая фармакология. 79 (9): 1281–90. Дои:10.1016 / j.bcp.2009.12.022. PMID  20067771.
  20. ^ Викстрём, М; Larsson, R; Nygren, P; Гуллбо, Дж (2011). «Аминопептидаза N (CD13) как мишень для химиотерапии рака». Наука о раке. 102 (3): 501–8. Дои:10.1111 / j.1349-7006.2010.01826.x. ЧВК  7188354. PMID  21205077.
  21. ^ Берглунд, Оке; Уллен, А; Лисянская, А; Орлов, С; Hagberg, H; Толандер, В; Lewensohn, R; Nygren, P; Спира, Дж; Харменберг, Дж; Джерлинг, М; Alvfors, C; Рингбом, М; Nordström, E; Söderlind, K; Гуллбо, Дж (2015). «Первое клиническое исследование фазы I / IIa на людях потенцированного пептидазой алкилирующего агента мелфлуфена, вводимого каждые три недели пациентам с запущенными злокачественными опухолями солидных опухолей». Новые исследуемые препараты. 33 (6): 1232–41. Дои:10.1007 / s10637-015-0299-2. PMID  26553306.
  22. ^ Викстрём, М; Хаглунд, К; Линдман, H; Nygren, P; Larsson, R; Гуллбо, Дж (2008). «Новое алкилирующее пролекарство J1: профиль направленной диагностики ex vivo и комбинированный анализ in vitro». Новые исследуемые препараты. 26 (3): 195–204. Дои:10.1007 / s10637-007-9092-1. PMID  17922077.
  23. ^ Чаухан, D; Рэй, А; Викторссон, К; Спира, Дж; Паба-Прада, C; Munshi, N; Richardson, P; Lewensohn, R; Андерсон, К. С. (2013). «Противоопухолевая активность нового алкилирующего агента, мелфалан-флуфенамида, in vitro и in vivo в отношении клеток множественной миеломы». Клинические исследования рака. 19 (11): 3019–31. Дои:10.1158 / 1078-0432.CCR-12-3752. ЧВК  4098702. PMID  23584492.
  24. ^ Берглунд, Оке; Уллен, А; Лисянская, А; Орлов, С; Hagberg, H; Толандер, В; Lewensohn, R; Nygren, P; Спира, Дж; Харменберг, Дж; Джерлинг, М; Alvfors, C; Рингбом, М; Nordström, E; Söderlind, K; Гуллбо, Дж (2015). «Первое клиническое исследование фазы I / IIa на людях потенцированного пептидазой алкилирующего агента мелфлуфена, вводимого каждые три недели пациентам с запущенными злокачественными опухолями солидных опухолей». Новые исследуемые препараты. 33 (6): 1232–41. Дои:10.1007 / s10637-015-0299-2. PMID  26553306.
  25. ^ Викторссон, К; Shah, C.H .; Juntti, T; Hååg, P; Зелинска-Хомей, К; Сераковяк, А; Холмстен, К; Вт, Дж; Спира, Дж; Кантер, Л; Lewensohn, R; Уллен, А (2016). «Мелфалан-флуфенамид цитотоксичен и потенцирует лечение химиотерапией и ингибитором Src дазатинибом при уротелиальной карциноме». Молекулярная онкология. 10 (5): 719–34. Дои:10.1016 / j.molonc.2015.12.013. ЧВК  5423156. PMID  26827254.
  26. ^ https://ash.confex.com/ash/2015/webprogram/Paper85666.html