Молекулярная модификация - Molecular modification

Молекулярная модификация химическое изменение известного и ранее охарактеризованного соединение свинца с целью повышения его полезности в качестве препарат, средство, медикамент. Это может означать усиление его специфичности для определенного участка-мишени тела, увеличение его потенция, улучшая его скорость и степень поглощение, модифицируя свой временной ход в организме, уменьшая его токсичность, меняя его физический или химические свойства (подобно растворимость ) для обеспечения желаемых функций.

Модификация растворимости в воде

Молекулярная модификация используется для повышения растворимости лекарства в воде за счет включения в его структуру групп, способствующих растворению воды. Обсуждение введения солюбилизирующих воду групп в структуру соединения свинца можно удобно разбить на четыре основные области:

Тип представленной группы;
Является ли введение обратимым или необратимым;
Положение о регистрации; и
Химический путь введения.

Тип группы

Включение полярный функциональные группы, такой как алкоголь, амин, амид, карбоновая кислота, сульфоновая кислота и фосфат группы, которые либо ионизируют, либо обладают относительно сильными межмолекулярными силами притяжения с водой (водородная связь ), как правило, получают аналоги с повышенной растворимостью в воде. Кислотные и основные группы особенно полезны, так как эти группы могут использоваться для образования солей, которые могут дать более широкий диапазон дозированных форм для конечного продукта. Однако образование цвиттерионов путем введения либо кислотной группы в структуру, содержащую основание, либо основной группы в структуру, содержащую кислотную группу, может снизить растворимость в воде. Введение слабополярных групп, таких как сложные эфиры карбоновых кислот, арилгалогениды и алкилгалогениды, не будет значительно улучшать растворимость в воде и может привести к повышенной растворимости липидов.

Включение кислотных остатков в структуру свинца с меньшей вероятностью изменит тип активности, но может привести к тому, что аналог проявляет гемолитический характеристики. Кроме того, введение ароматный кислотная группа обычно приводит к противовоспалительное средство активность, тогда как карбоновые кислоты с альфа-функциональной группой могут действовать как хелатирующие агенты. Основные солюбилизирующие воду группы имеют тенденцию изменять способ действия, поскольку основания часто мешают нейротрансмиттерам и биологическим процессам с участием аминов. Однако их включение означает, что аналог может быть составлен в виде широкого ряда кислотных солей. Неионизируемые группы лишены недостатков кислотных и основных групп.

Обратимо и необратимо присоединенные группы

Тип выбранной группы также зависит от требуемой степени постоянства. Группы, которые связаны непосредственно с углеродным скелетом соединения свинца менее реактивными связями C – C, C – O и C – N, вероятно, будут необратимо присоединены к структуре свинца.

Группы, которые связаны со свинцом сложноэфирными, амидными, фосфатными, сульфатными и гликозидными связями, с большей вероятностью будут метаболизируется из полученного аналога для преобразования исходного соединения-свинца, поскольку аналог переносится из точки введения в место действия. Соединения с этим типом солюбилизирующей группы действуют как пролекарства, и поэтому их активность, скорее всего, будет такой же, как у исходного соединения-свинца. Однако скорость потери солюбилизирующей группы будет зависеть от характера пути переноса, и это может повлиять на активность лекарственного средства.

Положение водосолюбилизирующей группы

Чтобы сохранить вид деятельности, проявляемый соединение свинца группа, солюбилизирующая воду, должна быть присоединена к части структуры, которая не участвует во взаимодействии лекарство-рецептор. Следовательно, путь, используемый для введения новой группы, солюбилизирующей воду, и ее положение в структуре свинца будут зависеть от относительной реакционной способности фармакофоров и остальной части молекулы. Реагенты, используемые для введения новой водорастворимой группы, следует выбирать на основании того, что они не вступают в реакцию с фармакофором или в непосредственной близости от него. Это снизит вероятность того, что новая группа повлияет на соответствующие взаимодействия лекарство-рецептор.

Способы введения

Группы, солюбилизирующие воду, лучше всего вводить в начале приема препарата. синтез, хотя они могут быть введены на любом этапе. Введение в начале позволяет избежать проблемы последующего введения, изменяющего тип и / или природу взаимодействия лекарство-рецептор. Для введения водорастворимой группы можно использовать самые разные пути; выбранный будет зависеть от типа вводимой группы и химической природы целевой структуры. Многие из этих способов требуют использования защитных агентов для предотвращения нежелательных реакций либо водорастворимой группы, либо ведущей структуры.

Кислотные и основные группы

Примеры водорастворимых структур и способы их введения в ведущие структуры. Реакции O-алкилирования, N-алкилирования, O-ацилирования и N-ацилирования используются для введения как кислотных, так и основных групп. Ацетилирование методы используют как соответствующие хлорангидрид и ангидрид.

Примеры водорастворимых структур и способы их введения в свинцовые структуры. Галогениды фосфатных кислот были использованы для введения фосфатных групп в структуры свинца. Структуры, содержащие гидроксильные группы, были введены путем реакции соответствующего монохлорированного гидрина и использования подходящих эпоксидов среди других методов. Группы сульфоновой кислоты могут быть введены либо прямым сульфированием, либо добавлением бисульфита к реакционноспособным связям C = C среди других методов.