Цикл нейронных клеток - Neuronal cell cycle

В Цикл нейронных клеток представляет собой жизненный цикл биологической клетки, ее создание, воспроизводство и возможную смерть. Процесс деления клетки на две дочерние клетки называется митоз. Как только эти клетки сформированы, они попадают в G1, фазу, в которой многие белки должны реплицироваться. ДНК сделаны. После G1 клетки входят в S-фазу, во время которой реплицируется ДНК. После S клетка войдет в G2, где синтезируются белки, необходимые для митоза. Однако, в отличие от большинства типов клеток, нейроны обычно считаются неспособными к размножению после дифференциации, как и у взрослых нервная система. Тем не менее, остается вероятным, что нейроны могут повторно войти в клеточный цикл при определенных обстоятельствах. Симпатические и корковые нейроны, например, пытаются реактивировать клеточный цикл, когда подвергаются острым повреждениям, таким как повреждение ДНК, окислительный стресс и эксайтотоксичность. Этот процесс называется «прерванным повторным входом в клеточный цикл», потому что клетки обычно умирают в контрольной точке G1 / S до того, как ДНК будет реплицирована.

Регуляция клеточного цикла

Переходы в клеточном цикле от одной фазы к другой регулируются циклинами, связывающими их соответствующие циклинзависимые киназы (Cdks), которые затем активируют киназы (Fisher, 2012). Во время G1 циклин D синтезируется и связывается с Cdk4 / 6, который, в свою очередь, фосфорилирует белок ретинобластомы (Rb) и индуцирует высвобождение фактора транскрипции E2F1, который необходим для репликации ДНК (Liu et al., 1998). Переход G1 / S регулируется связыванием циклина E с Cdk2, который также фосфорилирует Rb (Merrick and Fisher, 2011). Затем S-фаза управляется связыванием циклина A с Cdk2. В поздней S-фазе циклин A связывается с Cdk1, способствуя позднему началу репликации, а также инициирует конденсацию хроматина в поздней G2-фазе. Фазовый переход G2 / M регулируется образованием комплекса Cdk1 / циклин B.

Ингибирование клеточного цикла поддерживается ингибиторами циклин-зависимой киназы (CKI) семейств Ink и Cip / Kip, которые ингибируют комплекс циклин / CDK. CDK4 / 6 ингибируется p15Ink4b, p16Ink4a, p18Ink4c и p19Ink4d. Эти ингибиторы предотвращают связывание CDK4 / 6 с циклином D (Cánepa et al., 2007). Семейства Cip / Kip (p21Cip1, p27Kip1 и p57Kip2) также связываются с комплексами циклин / CDK и препятствуют продвижению по клеточному циклу. Клеточный цикл использует эти CDK и CKI для регулирования клеточного цикла через контрольные точки. Эти контрольные точки гарантируют, что ячейка выполнила все задачи текущей фазы, прежде чем они смогут войти в следующую фазу цикла. Критерии для контрольных точек удовлетворяются за счет комбинации активации и ингибирования комплексов циклин / CDK в результате различных сигнальных путей (Besson et al., 2008; Cánepa et al., 2007; Yasutis and Kozminski, 2013). Если критерии не соблюдены, ячейка остановится на этапе до контрольной точки, пока критерии не будут выполнены. Прохождение через контрольную точку без предварительного соответствия соответствующим критериям может привести к гибели клеток (Fisher, 2012; Williams and Stoeber, 2012).

Прерванный повторный вход в клеточный цикл

Считается, что после дифференцировки нейроны навсегда блокируются в клеточном цикле. В результате нейроны обычно находятся вне клеточного цикла в состоянии G0. Было обнаружено, что различные гены, кодирующие переход G1 / S, такие как D1, Cdk4, белки Rb, E2F и CKI, могут быть обнаружены в разных областях нормального мозга человека (Frade and Ovejero-Benito, 2015). Присутствие этих основных факторов клеточного цикла может быть объяснено их ролью в миграции нейронов, созревании и синаптической пластичности (Christopher L. Frank1 и Li-Huei Tsai1, 2009). Однако также возможно, что при определенных условиях эти факторы могут индуцировать повторный вход в клеточный цикл. Было показано, что в таких условиях, как повреждение ДНК, окислительный стресс и снижение активности, эти факторы активируются. Однако клетки обычно умирают в контрольной точке G1 / S до того, как ДНК будет реплицирована (Park et al., 1998).

Процесс, при котором клетка повторно входит в клеточный цикл и умирает, называется «прерванным повторным входом в клеточный цикл» и характеризуется повышающей регуляцией циклина D-cdk4 / 6 и понижающей регуляцией E2F с последующей гибелью клеток (Frade and Ovejero -Бенито, 2015). В гранулярных клетках мозжечка и корковых нейронах E2F1 может запускать апоптоз нейронов за счет активации Bax / caspase-3 и индукции пути Cdk1 / FOXO1 / Bad (Giovanni et al., 2000). Подавление p130 / E2F4 (комплекса, который, как было показано, поддерживает постмитотическую природу нейронов) индуцирует апоптоз нейронов за счет активации B-myb и C-myb (Liu et al., 2005).

Повторный вход в клеточный цикл

Тетраплоидные нейроны (нейроны с содержанием ДНК 4C) не ограничиваются нейронами сетчатки, 10% нейронов коры мозга человека имеют ДНК выше 2C (Frade and Ovejero-Benito, 2015). Обычно дифференцированные нейроны, реплицирующие свою ДНК, умирают. Однако это не всегда так, как показывают сенсорные и симпатические нейроны, которые способны реплицировать свою ДНК без гибели нейронов (Smith et al., 2000). Также было обнаружено, что нейроны с дефицитом Rb повторно входят в клеточный цикл и выживают в состоянии ДНК 4C (Lipinski et al., 2001). Дублирование ДНК может приводить к диверсификации нейронов у позвоночных, как это видно из наблюдений за развивающейся сетчаткой курицы.

Эти нейроны повторно входят в клеточный цикл, перемещаясь к слою ганглиозных клеток, когда они активируются p75NTR. Эти нейроны не могут вступить в митоз и застревают в состоянии содержимого ДНК 4C. Повторное вступление в клеточный цикл с помощью p75NTR не зависит от Cdk4 / 6 (Morillo et al., 2012) и, следовательно, отличается от других типов клеток, которые повторно входят в клеточный цикл. В ганглиозных клетках сетчатки p75NTR опосредуется p38MAPK, а затем фосфорилирует E2F4 перед тем, как клетка продвигается по клеточному циклу. Тетраплоидные нейроны у мышей образуются p75NTR-зависимым образом в клетках, которые содержат Rb во время их миграции в свои дифференцированные нейрональные слои (Morillo et al., 2012). До сих пор неизвестно, почему эти нейроны могут проходить через контрольную точку G1 / S и не вызывать апоптоз через E2F1.

Нейродегенеративные заболевания

Повторный вход в клеточный цикл обычно вызывает апоптоз. Однако при некоторых нейродегенеративных заболеваниях происходит повторное включение в клеточный цикл. Нейроны, которые могут повторно войти в клеточный цикл, с гораздо большей вероятностью подвергаются апоптозу и приводят к фенотипам заболевания. При болезни Альцгеймера пораженные нейроны проявляют признаки репликации ДНК, такие как фосфорилированный Mcm2 и регуляторы клеточного цикла циклин D, Cdk4, фосфорилированный Rb, E2F1 и циклин E. В настоящее время мало что известно о прямом механизме реактивации клеточного цикла. однако возможно, что MiR26b может регулировать активацию прогрессирования клеточного цикла за счет активации cyclin E1 и подавления p27Kip1 (Busser et al., 1998; Yang et al., 2003).

Нейроны, пораженные болезнью Альцгеймера, редко проявляют способность вступать в митоз и, если они не подвергаются быстрому митозу, могут выжить в течение длительных периодов времени в тетраплоидном состоянии. Эти нейроны могут переходить в фазу S и реплицировать свою ДНК, однако они блокируются в состоянии G2.

В пораженных и непораженных тетраплоидных нейронах во время развития и прогрессирования заболевания прохождение контрольной точки G2 / M приводит к гибели клеток. Это указывает на то, что контрольная точка G2 / M помогает выживанию тетраплоидных нейронов. Это подтверждается экспериментами, в которых контрольная точка G2 / M удаляется путем добавления блокаторов нейротрофического фактора мозга (BDNF) в тетраплоидные клетки, что приводит к гибели клеток. BDNF предотвращает переход G2 / M через свой рецептор TrkB и их способность уменьшать циклин B и Cdk1. Механизм, с помощью которого нейроны подвергаются апоптозу после перехода G2 / M, еще полностью не изучен, известно, что Cdk1 может активировать проапоптотический фактор Bad путем фосфорилирования его Ser128 (Frade, 2000).

Интеркинетическая ядерная миграция

Интеркинетическая миграция ядер является признаком развивающегося нейроэпителия и характеризуется периодическим перемещением ядра клетки по мере развития клеточного цикла. Развивающийся нейроэпителий - это ткани, состоящие из нейральных клеток-предшественников, каждая из которых охватывает всю толщину эпителия от поверхности желудочков до ламинальной стороны. Ядра клеток занимают разные позиции вдоль апикально-базальной оси ткани. S-фаза происходит вблизи базальной стороны, тогда как митоз происходит исключительно вблизи апикальной стороны желудочков. Затем ядра перемещаются в верхние области около базальной стороны, где проходят через S-фазу.

Это ядерное движение повторяется в каждом клеточном цикле и поддерживается за счет миграции от апикального к базальному направлению во время фазы G1 и обратного движения от базального к апикальному направлению во время фазы G2. Было предположено, что INM максимизирует количество митотических событий в ограниченном пространстве и что, поскольку нейрональные предшественники имеют базальное тело, им необходимо переместить свое ядро на апикальную сторону, чтобы собрать митотическое веретено, используемое в митозе. Сообщалось, что INM не требуется для клеточного цикла, поскольку удаление INM не изменяет продолжительность клеточного цикла. Интересно, что блокирование или задержка клеточного цикла приводит к остановке или снижению INM соответственно. Миграция ядер не является необходимой для регуляции клеточного цикла, однако регуляторы клеточного цикла имеют жесткий контроль над INM (Del Bene, 2011).

Библиография

Дель Бене, Ф. (2011). Межкинетическая ядерная миграция: клеточный цикл в движении. EMBO J. 30, 1676–1677.
Бессон, А., Дауди, С.Ф., Робертс, Дж. М. (2008). Ингибиторы CDK: регуляторы клеточного цикла и не только. Dev. Cell 14, 159–169.
Буссер, Дж., Гельдмахер, Д.С., Херруп, К., Хоф, П.Р., Дафф, К., и Дэвис, П. (1998). Белки эктопического клеточного цикла предсказывают места гибели нейрональных клеток в мозге при болезни Альцгеймера. J. Neurosci. 18, 2801–2807.
Канепа, E.T., Скасса, M.E., Ceruti, J.M., Marazita, M.C., Carcagno, A.L., Sirkin, P.F., and Ogara, M.F. (2007). Белки INK4, семейство ингибиторов CDK млекопитающих с новыми биологическими функциями. IUBMB Life 59, 419–426.
Кристофер Л. Франк1 и Ли-Хуэй Цай1, 2 (2009). Альтернативные функции регуляторов основного клеточного цикла в миграции нейронов, созревании нейронов и синаптической пластичности. Общественный доступ NIH 62, 312–326.
Фишер, Р.П. (2012). Сеть CDK: связывающие циклы деления клеток и экспрессии генов. Гены и рак 3, 731–738.
Фрейд, Дж. М. (2000). Незапланированный повторный вход в клеточный цикл, индуцированный NGF, предшествует гибели клеток в формирующихся нейронах сетчатки. J Cell Sci 113, 1139–1148.
Frade, J.M., и Ovejero-Benito, M.C. (2015). Цикл нейронных клеток: сам нейрон и его обстоятельства. Cell Cycle 14, 712–720.
Джованни, А., Керамарис, Э., Моррис, Э.Дж., Хоу, С.Т., О’Хара, М., Дайсон, Н., Робертсон, Г.С., Слэк, Р.С., и Парк, Д.С. (2000). E2F1 опосредует гибель кортикальных нейронов, обработанных B-амилоидом, способом, независимым от p53 и зависимым от Bax и каспазы 3. J. Biol. Chem. 275, 11553–11560.
Липински, М.М., Маклауд, К.Ф., Уильямс, Б.О., Маллани, Т.Л., Кроули, Д., и Джекс, Т. (2001). Клеточно-автономные и не-клеточно-автономные функции опухолевого супрессора Rb в развивающейся центральной нервной системе. EMBO J. 20, 3402–3413.
Лю Д., Нат Н., Челлаппан С. и Грин Л. (2005). Регуляция выживания и гибели нейронов с помощью p130 и связанных модификаторов хроматина. GENES Dev. 18, 719–723.
Лю Н., Лучибелло Ф. К., Энгеланд К. и Мюллер Р. (1998). Новая модель транскрипции, регулируемой клеточным циклом: репрессия промотора циклина А с помощью CDF-1 и анти-репрессия с помощью E2F. Онкоген 16, 2957–2963.
Меррик, К.А., Фишер, Р.П. (2011). Ставим один шаг за другим: разные пути активации Cdk1 и Cdk2 вносят порядок в клеточный цикл млекопитающих. 9, 706–714.
Морилло, С.М., Абанто, Э.П., Роман, М.Дж., Фраде, Дж. М. (2012). Индуцированный фактором роста нервов повторный вход клеточного цикла в нейронах новорожденных запускается p38MAPK-зависимым фосфорилированием E2F4. Мол. Клетка. Биол. 32, 2722–2737.
Парк, Д.С., Моррис, Э.Дж., Падманабхан, Дж., Шелански, М.Л., Геллер, Х.М., и Грин, Л.А. (1998). Циклинзависимые киназы участвуют в гибели нейронов, вызванной повреждающими ДНК агентами. J. Cell Biol. 143, 457–467.
Смит, Д.С., Леоне, Г., ДеГрегори, Дж., Ахмед, М.Н., Кумсие, М.Б., и Невинс, Дж. Р. (2000). Индукция репликации ДНК в нейронах взрослых крыс путем нарушения регуляции пути клеточного цикла ретинобластомы / E2F G1. Рост клеток различается. 11, 625–633.
Уильямс, Г.Х., и Штобер, К. (2012). Клеточный цикл и рак. 352–364.
Янг, Ю., Муфсон, Э.Дж., и Херруп, К. (2003). Смерти нейрональных клеток предшествуют события клеточного цикла на всех стадиях болезни Альцгеймера. J. Neurosci. 23, 2557–2563.
Ясутис К.М., Козьминский К.Г. (2013). Регуляторы контрольных точек клеточного цикла достигают миллиона. Cell Cycle 12, 1501–1509.