Патрик Мелен - Patrick Mehlen

Патрик Мелен (1968 г.р.), француз биолог и директор по исследованиям в Национальный центр научных исследований (CNRS) в Центре Леон-Берар, a рак исследовательский центр в Лион.[1]

Образование

Патрик Мелен, бывший студент École normale supérieure de Lyon, защитил кандидатскую диссертацию. диссертация на Университет Клода-Бернара в 1995 г. С 1997 по 1998 гг. провел два академических года в Институт медицинских исследований Бернема, программа «Старение и смерть клетки» - проф. D.E. Бредесен. Вернувшись во Францию, он возглавил "Апоптоз и дифференциации »в лаборатории - CNRS UMR5534, CGMC до 2004 года. Затем он стал директором исследовательского подразделения« Апоптоз, рак и развитие »- CNRS FRE2870, затем UMR5238 в Центре Леона Берара до 2011 года. , где он стал директором в 2019 году. Он также является директором Трансляционные исследования и инновации в Центре Леона Берара с 2013 года, директор лаборатории передового опыта DEVweCAN с 2011 года и директор Института междисциплинарных исследований рака Рабле (Институт конвергенции) с 2018 года.

Исследование

Патрик Мелен был одним из первооткрывателей парадигмы аддиктивных рецепторов: от оригинального механизма гибели клеток до клинических испытаний; объясняется ниже и представляет собой презентацию его научной работы.

Несколько лет назад оригинальная концепция клеточная биология было предложено: в то время как классическая догма предполагала, что трансмембранный рецепторы неактивны, если не связаны их специфическими лиганд было высказано предположение, что некоторые рецепторы могут быть активными не только в присутствии своего лиганда, но и в его отсутствие. В последнем случае передача сигналов этих несвязанных рецепторов ниже по потоку приводит к запрограммированной гибели клеток, также называемой апоптозом. Эти рецепторы поэтому были названы «зависимыми рецепторами», потому что их присутствие на поверхности клетки делает выживание клетки зависимым от присутствия в клеточной среде соответствующего лиганда.[2] На сегодняшний день Мелен и его сотрудники идентифицировали или участвовали в идентификации наиболее известных зависимых рецепторов.

Помимо фундаментального интереса изучения рецептора, способного передавать два антагонистических сигнала - «положительный» в присутствии лигандов, ведущих к дифференцировке, пролиферации или миграции клеток, и «отрицательный» в отсутствие лигандов, ведущих к самоубийству клеток, они предположили, что эта двойная функция может привести к тому, что эти рецепторы будут играть ключевую роль как во время эмбрионального развития, так и в регуляции туморогенез.

В контексте их участия в эмбриональном развитии они предположили, что проапоптотический активность этих рецепторов зависимости имеет решающее значение для развития нервной системы как механизма, «позволяющего» нейронное руководство, миграцию или локализацию в лигандных ситуациях. Таким образом, они обнаружили, что Соник Ежик (Shh) Запатентованный рецептор является зависимым рецептором, и его способность вызывать апоптоз в отсутствие Shh важна для адекватного развития нервной трубки.[3][4] Они также показали, что рецепторы нетрин-1 DCC и UNC5H регулируют гибель / выживание определенных нейронов во время развития нервной системы.[5][6] Это вовлечение не ограничивается развивающейся нервной системой, поскольку они показали важность апоптоза, вызванного UNC5H, в формировании кровеносных сосудов - ангиогенез.[7][8]

В контексте рака они предположили, что эти рецепторы являются супрессорами опухоли, которые ограничивают прогрессирование рака.[9] индуцируя апоптоз опухолевых клеток за пределами территорий доступности / доступности лиганда.[10][11] Их особенно интересовали рецепторы, которые связываются с лигандом нетрин-1, то есть DCC и UNC5H-. Они показали, что все DCC и UNC5H являются зависимыми рецепторами в раковых клетках: тогда как в присутствии своего лиганда нетрина-1 они передают классические «положительные» сигналы, в отсутствие нетрина-1 они активно запускают апоптоз.[12][13][14][15][16][17][18] Интересно, что DCC и UNC5H считаются супрессорами опухолей, потому что их экспрессия теряется при многих раковых заболеваниях.[19][20] предполагая, что присутствие этих рецепторов является препятствием для прогрессирования опухоли. Фактически это было официально доказано, показывая, что у мышей инвалидация UNC5H3, сверхэкспрессия нетрина-1 в пищеварительный тракт или специфическая инактивация проапоптотической активности DCC аналогичным образом вызывала прогрессирование рака.[21][22] Таким образом, агрессивные раковые образования, которые развиваются, представляют собой раковые образования, при которых опухолевые клетки блокируют пути зависимых рецепторов.[23][24][25][26] и механизм этой инактивации этого пути клеточной смерти заключается в том, что опухолевые клетки приобретают автокринный секреция нетрина-1. Затем эти исследователи показали, что агент, блокирующий взаимодействие между нетрином-1 и его рецепторами, позволяет in vitro чтобы привести к гибели опухолевых клеток и у животных контролировать прогрессирование опухоли. Имея это в виду, они создали лекарство-кандидат - антитело против нетрина-1 / NP137, которое в настоящее время тестируется на пациентах с очень запущенными формами рака с очень обнадеживающими признаками клинической активности.

Почести

Мелен был избран в 2013 году во Французскую академию наук.[27]

Рекомендации

  1. ^ "Synergie Lyon Cancer".
  2. ^ Mehlen P. et al., «Продукт гена DCC вызывает апоптоз с помощью механизма, требующего протеолиза рецептора», Природа, 1998
  3. ^ Thibert et al., «Ингибирование апоптоза, вызванного нейроэпителиальными заплатами, с помощью sonic hedgehog», Наука, 2003
  4. ^ Mille et al., «Патченный рецептор зависимости запускает апоптоз через комплекс DRAL-каспаза-9. », Nat Cell. Биол, 2009
  5. ^ Furne et al., «Нетрин-1 - фактор выживания во время навигации комиссуральных нейронов», PNAS, 2008
  6. ^ Tang et al., «Нетрин-1 способствует выживанию нейронов посредством взаимодействия PIKE-L с рецептором зависимости UNC5B», Nat. Клетка. Биол, 2008
  7. ^ Castets et al., «Ингибирование апоптоза эндотелиальных клеток нетрином-1 во время ангиогенеза», Dev Cell, 2009
  8. ^ Guenebeaud et al., «Зависимость от рецептора UNC5H2 запускает апоптоз через PP2A-опосредованное дефосфорилирование киназы DAP», Mol Cell, 2010
  9. ^ Мазелин и др., «Нетрин-1 контролирует колоректальный туморогенез путем регулирования апоптоза», Природа, 2004
  10. ^ Mehlen et Puisieux, «Метастазы: вопрос жизни или смерти. », Nat. Преподобный Рак, 2006
  11. ^ Мелен и др., «Новые роли прорезей и нетринов: сигналы управления аксонами как противораковые мишени? », Nat Rev. Cancer, 2011
  12. ^ Mehlen et al., «Продукт гена DCC вызывает апоптоз с помощью механизма, требующего протеолиза рецепторов», Природа, 1998
  13. ^ Corset et al., «Нетрин-1 индуцирует притяжение конуса роста и продукцию цАМФ через взаимодействие с рецептором аденозина A2b», Природа, 2000
  14. ^ Forcet et al., «DCC-зависимая активация MAPK необходима для опосредованного нетрин-1 разрастания аксонов», Природа, 2002
  15. ^ Llambi et al., «Нетрин-1 действует как фактор выживания через свои рецепторы UNC5H и DCC», EMBO J, 2001
  16. ^ Llambi et al., «Зависимость от рецептора UNC5H2 опосредует апоптоз через киназу DAP», EMBO J, 2005
  17. ^ Guenbeaud et al., «Зависимость от рецептора UNC5H2 запускает апоптоз через PP2A-опосредованное дефосфорилирование киназы DAP», Mol Cell, 2009
  18. ^ Dominici et al., «Нетрин-1, полученный из донной пластинки, незаменим для управления комиссуральными аксонами», Природа, 2017
  19. ^ Mehlen et Gibert, «Зависимость от рецепторов и рак: зависимость от трофических лигандов», Рак Res, 2015
  20. ^ Thiebault et al., «Рецепторы нетрина-1 UNC5H являются предполагаемыми опухолевыми супрессорами, контролирующими приверженность гибели клеток», PNAS, 2003
  21. ^ Bernet et al., «Инактивация рецептора UNC5C Netrin-1 связана с прогрессированием опухоли при колоректальных злокачественных новообразованиях», Гастроэнтерология, 2007
  22. ^ Castets et al., «DCC сдерживает прогрессирование опухоли через свою зависимую рецепторную активность», Природа, 2012
  23. ^ Fitamant et al., «Экспрессия нетрина-1 дает избирательное преимущество для выживаемости опухолевых клеток при метастатическом раке молочной железы», PNAS, 2008
  24. ^ Delloye et al., «Вмешательство в процесс гибели нетрина-1 и опухолевых клеток при немелкоклеточном раке легкого», JNCI, 2009a
  25. ^ Delloye et al., «Нетрин-1 действует как фактор выживания при агрессивной нейробластоме», JEM, 2009b
  26. ^ Broutier et al., «Нацеливание на взаимодействие нетрин-1 / DCC при диффузной лимфоме из больших B и мантийных клеток», EMBO MM, 2016
  27. ^ "Академия наук".