Радикальная циклизация - Radical cyclization

Радикальная циклизация реакции органические химические превращения которые производят циклические продукты через радикальный промежуточные звенья. Обычно они проходят в три основных этапа: селективное образование радикала, радикальная циклизация и превращение циклизованного радикала в продукт.[1]

Вступление

В реакциях радикальной циклизации образуются моно- или полициклический продукты за счет действия радикальных интермедиатов. Потому что они внутримолекулярный трансформации, они часто бывают очень быстрыми и избирательными. Селективная генерация радикалов может быть достигнута на атомах углерода, связанных с различными функциональные группы, а реагенты, используемые для генерации радикалов, многочисленны. Стадия радикальной циклизации обычно включает атаку радикала по кратной связи. После этого этапа образующиеся циклизованные радикалы гасятся действием радикальный мусорщик, процесс фрагментации или реакция переноса электрона. Пяти- и шестичленные кольца являются наиболее распространенными продуктами; образование более мелких и крупных колец наблюдается редко.

Для эффективной радикальной циклизации необходимо выполнение трех условий:

  • Должен быть доступен метод избирательного образования радикала на субстрате.
  • Радикальная циклизация должна происходить быстрее, чем улавливание первоначально образовавшегося радикала.[2]
  • Все стадии должны протекать быстрее, чем нежелательные побочные реакции, такие как радикальная рекомбинация или реакция с растворителем.

Преимущества: поскольку радикальные промежуточные соединения не являются заряженными частицами, условия реакции часто мягкие, а толерантность функциональных групп высока и ортогональна многим полярным процессам. Реакции могут проводиться в различных растворители (включая арены, спирты и воду), если растворитель не имеет слабой связи, которая может отщепляться, и продукты часто представляют собой синтетически полезные соединения, которые могут быть получены с использованием существующих функциональных групп или групп, введенных во время радикальной ловушка.

Недостатки: относительные скорости различных стадий реакций радикальной циклизации (и любых побочных реакций) должны тщательно контролироваться так, чтобы циклизация и захват циклизованный приветствуется радикал. Побочные реакции иногда являются проблемой, и циклизация особенно медленная для малых и больших колец (хотя макроциклизации, которые напоминают межмолекулярные радикальные реакции, часто имеют высокий выход).

Механизм и стереохимия

Преобладающий механизм

Поскольку существует множество реагентов для генерации и улавливания радикалов, установление единого преобладающего механизма невозможно. Однако, как только образуется радикал, он может реагировать с множественными связями внутримолекулярным образом, давая циклизованные промежуточные радикалы. Два конца кратной связи составляют два возможных места реакции. Если радикал в полученном промежуточном продукте оказывается за пределами кольца, атака называется «экзо»; если он попадает внутрь вновь образованного кольца, атака называется «эндо». Во многих случаях, экзоциклизация предпочтение перед эндоциклизация (макроциклизации составляют главное исключение из этого правила). 5-гексенильные радикалы являются наиболее синтетически полезными промежуточными продуктами для радикальной циклизации, поскольку циклизация является чрезвычайно быстрой и экзоселективной.[3] Хотя экзо-радикал менее термодинамически стабилен, чем эндо-радикал, более быстрая экзоциклизация объясняется лучшим перекрытием орбиталей в подобном креслу экзо-переходном состоянии (см. Ниже).

(1)

Rcycmech.png

Заместители, которые влияют на стабильность этих переходных состояний, могут иметь сильное влияние на селективность реакции по участку. Карбонильные заместители в положении 2, например, способствуют замыканию 6-эндо кольца. Алкильные заместители в положениях 2, 3, 4 или 6 повышают селективность замыкания 5-экзо.

Циклизация гомологичного 6-гептенильного радикала по-прежнему является селективной, но происходит намного медленнее - в результате, конкурирующие побочные реакции являются важной проблемой, когда задействованы эти промежуточные соединения. Кроме того, 1,5-сдвиги могут давать стабилизированные аллильные радикалы с сопоставимой скоростью в этих системах. В субстратах с 6-гексенильным радикалом поляризация реактивного двойная связь с электроноакцепторные функциональные группы часто необходимо для достижения высоких урожаев.[4] Стабилизация первоначально сформированный радикал с электроноакцепторными группами обеспечивает предпочтительно доступ к более стабильным продуктам 6-эндоциклизации.

(2)

RcycEWG.png

Известны также реакции циклизации виниловых, арильных и ацильных радикалов. В условиях кинетический контроль, 5-экзоциклизация протекает преимущественно. Однако низкие концентрации поглотителя радикалов устанавливают термодинамический контроль и обеспечивают доступ к 6-эндо-продуктам - не посредством 6-эндо-циклизации, а посредством 5-экзо-циклизации с последующим замыканием 3-экзо и последующей фрагментацией (перегруппировка Дауда-Беквита). В то время как при высоких концентрациях экзо-продукт быстро захватывается, предотвращая последующую перегруппировку в эндо-продукт.[5] Аналогичную реакционную способность проявляют арильные радикалы.

(3)

RcycVinyl.png

Циклизация может включать множественные связи, содержащие гетероатом, такие как нитрилы, оксимы, и карбонилы. Атака на атом углерода кратной связи наблюдается почти всегда.[6][7][8] В последнем случае приступ обратимый; однако алкоксильные радикалы можно улавливать с помощью улавливающего станнана агента.

Стереоселективность

В диастереоселективность радикальных циклизаций часто бывает высоким. В большинстве случаев, связанных с использованием углерода, селективность можно рационализировать в соответствии с рекомендациями Беквита, в которых используются подобные реагентам экзо переходное состояние показано выше.[9] Размещение заместителей в псевдоэкваториальных положениях в переходном состоянии приводит к СНГ изделия из простых вторичных радикалов. Введение полярных заместителей может способствовать транс продукты из-за стерического или электронного отталкивания между полярными группами. В более сложных системах разработка моделей переходного состояния требует учета таких факторов, как аллильная деформация и переходные состояния типа лодочки.[10]

(4)

RcycDiastereo.png

Хиральные вспомогательные средства были использованы в энантиоселективный радикальные циклизации с ограниченным успехом.[11] Небольшие энергетические различия между ранними переходными состояниями представляют собой серьезное препятствие на пути к успеху в этой области. В показанном примере диастереоселективность (для обеих конфигураций левого стереоцентра) низкая, а энантиоселективность только умеренная.

(5)

RcycEnantio.png

Подложки со стереоцентрами между радикал и кратная связь часто очень стереоселективны. Радикальные циклизации с образованием полициклических продуктов часто используют это свойство.[12]

Объем и ограничения

Методы радикальной генерации

Использование гидриды металлов (банка, кремний и Меркурий гидриды) часто встречается в реакциях радикальной циклизации; Основным ограничением этого метода является возможность восстановления первоначально образовавшегося радикала H-M. Методы фрагментации позволяют избежать этой проблемы за счет включения реагент передачи цепи в сам субстрат - активный радикал, несущий цепь, не высвобождается до тех пор, пока не произойдет циклизация. В результате продукты методов фрагментации сохраняют двойную связь, и для включения группы, несущей цепь, обычно требуются дополнительные стадии синтеза.

Методы переноса атома полагаются на движение атома от ациклического исходного материала к циклическому радикалу для получения продукта.[13][14] В этих методах используются каталитические количества слабых реагентов, что предотвращает проблемы, связанные с присутствием сильных восстановителей (таких как гидрид олова). Известны процессы переноса водорода и галогена; последние, как правило, более полезны с синтетической точки зрения.

(6)

RcycAT.png

Окислительный[15] и редуктивный[16] Существуют также методы циклизации. Эти процедуры требуют наличия достаточно электрофильных и нуклеофильных радикалов, соответственно, для эффективного протекания. Циклические радикалы либо окисляются, либо восстанавливаются и гасятся либо внешними, либо внутренними нуклеофилами или электрофилами соответственно.

Размеры колец

В общем, радикальная циклизация с образованием небольших колец затруднительна. Однако можно уловить циклизованный радикал перед повторным открытием. Этому процессу может способствовать фрагментация (см. Трехчленный случай ниже) или стабилизация циклизованного радикала (см. Четырехчленный случай). Пяти- и шестичленные кольца являются наиболее распространенными размерами, получаемыми радикальной циклизацией.

(7)

RCscope.png

Полициклы и макроциклы также могут быть образованы с помощью реакций радикальной циклизации. В первом случае кольца могут быть сформированы заранее и одно кольцо закрыто радикальной циклизацией, или несколько колец могут быть образованы тандемным процессом (как показано ниже).[17] Макроциклизации, которые не требуют от FMO циклизации более мелких субстратов, обладают уникальным свойством проявлять эндо избирательность.

(8)

RCcycl.png

Сравнение с другими методами

По сравнению с катионной циклизацией, радикальная циклизация позволяет избежать проблем, связанных с Перегруппировки Вагнера-Меервейна, не требуют сильно кислых условий и могут контролироваться кинетически. Катионные циклизации обычно контролируются термодинамически. Радикальные циклизации протекают намного быстрее, чем аналогичные анионные циклизации, и позволяют избежать побочных реакций β-элиминирования. Анионный Майкл Циклизация -типа является альтернативой радикальной циклизации активированных олефинов. Реакции циклизации, катализируемые металлами, обычно требуют умеренно щелочных условий, и необходимо выбирать субстраты, чтобы избежать отщепления β-гидрида. Основным ограничением радикальной циклизации по сравнению с этими другими методами является возможность радикальных побочных реакций.

Условия и порядок экспериментов

Типичные условия

Радикальные реакции должны проводиться в инертной атмосфере, поскольку дикислород представляет собой триплетный радикал, который перехватывает радикальные промежуточные соединения. Поскольку относительные скорости ряда процессов важны для реакции, концентрации необходимо тщательно регулировать для оптимизации условий реакции. Реакции обычно проводят в растворителях, связи которых имеют высокую энергии диссоциации связи (БДЭ), включая бензол, метанол или бензотрифторид. Допускаются даже водные условия,[18] так как вода имеет прочную связь О-Н с БДЭ 494 кДж / моль. Это контрастирует со многими полярными процессами, где гидроксильные растворители (или полярные связи X-H в самом субстрате) могут быть недопустимыми из-за нуклеофильности или кислотности функциональной группы.

Пример процедуры[19]

(9)

RcycEx.png

Смесь бромацеталь 1 (549 мг, 1,78 ммоль), AIBN (30,3 мг, 0,185 ммоль) и Bu3SnH (0,65 мл, 2,42 ммоль) в сухом бензол (12 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 1 часа, а затем упаривали при пониженном давлении. Колоночная хроматография на силикагеле сырого продукта с гексан –EtOAc (92: 8) в качестве элюента получали тетрагидропиран 2 (395 мг, 97%) в виде маслянистой смеси двух диастереомеров. (с 0,43, CHCl3); ИК (CHCl3 ): 1732 см – 1; 1H ЯМР (CDCl3) δ 4,77–4,89 (м, 0,6H), 4,66–4,69 (м, 0,4H), 3,40–4,44 (м, 4H), 3,68 (с, 3H), 2,61 (дд, J = 15,2, 4,2 Гц, 1H ), 2,51 (дд, J = 15,2, 3,8 Гц, 1H), 0,73–1,06 (м, 3H); масс-спектр: m / z 215 (M + –Me); Анальный. Вычислено для C12H22O4: C 62,6; H 9,65. Найдено: C 62,6; H 9,7.

Рекомендации

  1. ^ Giese, B .; Коппинг, Б .; Гобель, Т .; Dickhaut, J .; Thoma, G .; Кулике, К. Дж .; Трач., Ф. Орг. Реагировать. 1996, 48, 301-361. Дои:10.1002 / 0471264180.or048.02
  2. ^ Нижний предел скорости шага циклизации - 100 с.−1.
  3. ^ Beckwith, A .; Шиссер, К. Тетраэдр 1985, 41, 3925.
  4. ^ Hanessian, S .; Dhanoa, D .; Болье, П. Может. J. Chem. 1987, 65, 1859.
  5. ^ Beckwith, A .; О'Ши, Д. Tetrahedron Lett. 1986, 27, 4525.
  6. ^ Tsang, R .; Диксон, Дж .; Pak, H .; Walton, R .; Фрейзер-Рид, Б. Варенье. Chem. Soc. 1987, 104, 3484.
  7. ^ Bartlett, P .; Макларен, К .; Тинг, П. Варенье. Chem. Soc. 1988, 110, 1633.
  8. ^ Clive, D .; Beaulieu, P .; Сет, Л. J. Org. Chem. 1984, 49, 1313.
  9. ^ Beckwith, A .; Кристофер, Дж .; Лоуренс, Т .; Серелис, А. Aust. J. Chem. 1983, 36, 545.
  10. ^ РаджанБабу, Т.В. Соотв. Chem. Res. 1991, 24, 139.
  11. ^ Chen, M.-Y .; Fang, J.-M .; Цай, Ю.-М .; Ага, Р.-Л. J. Chem. Soc., Chem. Commun., 1991, 1603.
  12. ^ Аист, Г .; Шер, П. М .; Чен, Х. Л. Варенье. Chem. Soc. 1986, 108, 6384.
  13. ^ Юлия, М .; Мауми, М. Орг. Synth. 1976, 55, 57.
  14. ^ Iqbal, J .; Bhatia, B .; Найяр, Н. Chem. Ред. 1994, 94, 519.
  15. ^ Кори, Э .; Канг, М. Варенье. Chem. Soc. 1984, 106, 5384.
  16. ^ Nugent, W .; Раджан Бабу, Т. Варенье. Chem. Soc. 1988, 110, 8561.
  17. ^ Curran, Dennis P .; Ракевич, Донна М. (1985). "Тандем радикальный подход к линейным конденсированным циклопентаноидам. Полный синтез (. + -.) - гирсутен". Журнал Американского химического общества. 107 (5): 1448–1449. Дои:10.1021 / ja00291a077.
  18. ^ Ёримицу, Хидеки; Накамура, Томоаки; Синокубо, Хироши; Осима, Коитиро; Омото, Киёюки; Фудзимото, Хироши (ноябрь 2000 г.). «Мощный растворяющий эффект воды в радикальной реакции: индуцированная триэтилбораном радикальная циклизация с переносом атома в воде». Журнал Американского химического общества. 122 (45): 11041–11047. Дои:10.1021 / ja0014281. ISSN  0002-7863.
  19. ^ Икара, М .; Yasai, K .; Tanigachi, N .; Фукумото, К. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1990, 1469.