Мутация устойчивости - Resistance mutation

Устойчивость к препарату

А мутация устойчивости это мутация в вирус ген что позволяет вирусу стать устойчивым к лечению определенным противовирусный препарат. Термин впервые был использован в управлении ВИЧ, первый вирус, в котором секвенирование генома обычно использовалось для поиска лекарственной устойчивости. Во время заражения вирус заразится и начнет размножаться в течение предварительного ячейка. По мере заражения последующих клеток в вирусном геноме будут возникать случайные мутации.[1] Когда эти мутации начнут накапливаться, противовирусные методы убьют дикого типа штамм, но не сможет убить одну или несколько мутировавших форм исходного вируса. На этом этапе произошла мутация устойчивости, потому что новый штамм вируса теперь устойчив к антивирусному лечению, которое убило бы исходный вирус.[1] Мутации устойчивости очевидны и широко изучаются у ВИЧ из-за высокой скорости мутаций и распространенности среди населения в целом. Мутации устойчивости сейчас изучаются в бактериология и паразитология.

Механизмы

Мутации устойчивости могут происходить по нескольким механизмам, от замен одиночных нуклеотидов до комбинаций аминокислота замены, удаления и вставки.[1] Со временем эти новые генетические линии сохранятся, если они станут устойчивыми к лечению, применяемому против них. Было показано, что патогены будут отдавать предпочтение лечению у обычного хозяина и станут более устойчивыми к нему. генотипы через частотно-зависимый выбор.[2] Кроме того, строгое соблюдение режима лечения ретровирусами коррелирует с сильным снижением мутаций устойчивости к ретровирусам.[3] Существует пять классов лекарств, которые используются для лечения ВИЧ-инфекции, и мутации устойчивости также могут влиять на эффективность этих методов лечения.

  • Ингибиторы входа блокировать способность ВИЧ проникать в свои клетки-мишени. ВИЧ должен связываться с рецептором CD4 на Т-клетке или с корецепторами CCR5 / CXCR4, чтобы проникнуть в клетку. Они также могут блокировать слияние вирусной и клеточной мембран. Ингибиторы проникновения модифицируют белковые остатки на мембране Т-клетки, чтобы сделать ее несовместимой с ВИЧ, тем самым блокируя внедрение вирусного генома.[4]
  • Ингибиторы нуклеозидной обратной транскриптазы (НИОТ) фосфорилируются клеточными ферментами, что превращает их в активную трифосфатную стадию НИОТ. Когда НИОТ активируются, они должны дополнять клеточные нуклеозиды, которые будут включены во время обратной транскрипции ВИЧ. Когда НИОТ включаются в транскрибируемую цепь, это вызывает остановку обратной транскрипции.[5] Это препятствует включению генома ВИЧ в клетку-хозяин.
  • Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ННИОТ) ингибируют обратную транскриптазу, связываясь с аллостерическим сайтом на ней. Прекращение режима приема ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы представляет собой значительную опасность выбора лекарственно-устойчивой формы ВИЧ-1.[6] Мутация K103N в ВИЧ-1 заставляет гидрофобный карман, в котором связывается ННИОТ, ингибировать активность фермента в обратной транскриптазе, закрывать посредством водородной связи. Без доступа к аллостерический сайт, ННИОТ не будут эффективны.[1]
  • Ингибиторы интегразы предотвращают включение фермента интегразы ВИЧ своего вирусного генома в хромосому хозяина. Фермент содержит высококонсервативную область, называемую каталитическим ядром, которая необходима для связывания с кодируемой вирусами ДНК. Ингибиторы интегразы блокируют способность каталитического ядра образовывать ковалентные связи с фосфодиэфирным остовом ДНК.[7] В результате вирусная ДНК не может быть включена в геном хозяина.
  • Ингибиторы протеазы вызывают незрелое образование двух основных белков-предшественников, известных как Gag и Gagpol в ВИЧ. Эти белки необходимы для поддержания вирусной структуры и создания ферментов. Ингибиторы протеаз связываются с активным сайтом вирусной протеазы, что предотвращает расщепление белков Gag и Gagpol. В результате образуются неинфекционные вирусные частицы.[8]

В других вирусах

Мутации устойчивости обнаруживаются и становятся проблемой для многих вирусов, кроме ВИЧ. Известные примеры таких вирусов включают простой герпес вирус и вирус гепатита В.[9] В случае вируса герпеса лекарственные препараты в основном нацелены на вирусную ДНК-полимеразу. В результате отбираются мутации в вирусной ДНК-полимеразе, которые делают ее устойчивой к этим лекарствам, что в конечном итоге может вызвать полную устойчивость к лечению. При гепатите B нуклеозиды и аналоги нуклеотидов используются для преждевременного прекращения вирусной транскрипции. Мутации в вирусной обратной транскриптазе могут привести к тому, что фермент не будет включать эти нефункциональные аналоги в пользу их естественных аналогов. Если эта мутация произойдет, транскрипция не будет остановлена, и могут быть созданы вирусные белки.

Приложения для исследований

  • Исследование гепатит Б в китайской популяции исследовали связь мутаций устойчивости вируса с его репликацией и генотипом. Это помогло понять общие мутации и их закономерности. Были отобраны пациенты, проходящие лечение нуклеозидным препаратом, и для секвенирования вирусного генома использовали флуоресцентную ПЦР и секвенирование по Сэнгеру. Эти последовательности сравнивали с известными последовательностями гепатита B из Генбанк чтобы можно было проанализировать модели сопротивления. Было показано, что многие пациенты имели единственную общую мутацию, и многие также полностью сопротивлялись обычному нуклеозидному препарату. Помимо понимания характера мутаций, это исследование подчеркивает важность использования нескольких типов лекарств для лечения хронических вирусных состояний.[10]
  • Важной частью лечения ВИЧ является индивидуальный подход к лекарствам. В ходе исследования были выявлены наиболее распространенные мутации устойчивости, так что тесты по месту лечения могли определить мутации устойчивости у пациента, что позволило их поставщику адаптировать лечение. Этот тест на месте оказания помощи, скорее всего, будет недорогим тестом, который может значительно улучшить лечение ВИЧ в бедных районах. Исследователи использовали наборы данных последовательностей тысяч людей по всему миру, чтобы определить наиболее распространенные мутации устойчивости к НИОТ, ННИОТ и ингибиторам протеаз. Обычно обнаруживались две мутации НИОТ и четыре мутации ННИОТ, которые теперь можно протестировать на предмет использования в недорогих медицинских учреждениях.[11] Это значительно повысит качество и эффективность ухода, особенно в бедных районах.

использованная литература

  1. ^ а б c d Клавель, Франсуа. «Механизмы лекарственной устойчивости ВИЧ: учебник» (PDF). Сеть исследований врачей. Врачи Research Network Inc. Получено 6 февраля 2016.
  2. ^ Бангхэм, Дженни; Оббард, Даррен; Ким, Кан-Ук; Хаддрил, Пенелопа; Джиггинс, Фрэнсис (22 августа 2007 г.). "Возраст и эволюция мутации противовирусной устойчивости у Drosophila melanogaster". Труды: Биологические науки.. 274 (1621): 2027–2034. Дои:10.1098 / rspb.2007.0611. ЧВК  1914336. PMID  17550883.
  3. ^ Harrigan, P .; Хогг, Роберт; Донг, Винни; Ип, Бенита; Винховен, Брайан; Вудворд, Джастин; Брум, шансон; Брум, Забрина; Мо, Тереза; Александр, Крис; Монтанер, Хулио (1 февраля 2005 г.). «Предикторы мутаций лекарственной устойчивости ВИЧ в большой когорте, не принимающей антиретровирусные препараты, начинающей тройную антиретровирусную терапию». Журнал инфекционных болезней. 151 (3): 339–347.
  4. ^ Бриз, Вероника; Поведа, Ева; Сориано, Винсент (01.04.2006). «Ингибиторы проникновения ВИЧ: механизмы действия и пути резистентности». Журнал антимикробной химиотерапии. 57 (4): 619–627. Дои:10.1093 / jac / dkl027. ISSN  0305-7453. PMID  16464888.
  5. ^ Мага, Джованни; Ради, Марко; Жерар, Мари-Алин; Ботта, Маурицио; Эннифар, Эрик (30 марта 2010 г.). «Ингибиторы ОТ ВИЧ-1 с новым механизмом действия: ННИОТ, которые конкурируют с нуклеотидным субстратом». Вирусы. 2 (4): 880–899. Дои:10.3390 / версия 2040880. ISSN  1999-4915. ЧВК  3185657. PMID  21994659.
  6. ^ Заяц, К. Брэдли; Меллорс, Джон; Крамбринк, Эми; Су, Чжаохуэй; Скист, Дэниел; Марголис, Дэвид М .; Patel, Sheran S .; Барнас, Дуглас; Френкель, Лиза; Кумбс, Роберт В .; Авика, Франческа; Морс, Джин Д .; Хаас, Дэвид В .; Больц, Валери; Палмер, Сара; Гроб, Джон; Хавлир, Дайан В. (август 2008 г.). «Обнаружение ВИЧ-1, устойчивого к ненуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы, после прекращения вирусологически супрессивной антиретровирусной терапии». Клинические инфекционные болезни. 47 (3): 421–424. Дои:10.1086/589867. ЧВК  2586907. PMID  18558886.
  7. ^ Хикс, Чарльз; Гулик, Рой М. (2009-04-01). «Ралтегравир: первый ингибитор интегразы ВИЧ-1 типа». Клинические инфекционные болезни. 48 (7): 931–939. Дои:10.1086/597290. ISSN  1058-4838. PMID  19231980.
  8. ^ ван Маарсевен, Ноортье; Баучер, Чарльз (01.01.2006). Геретти, Анна Мария (ред.). Устойчивость к ингибиторам протеаз. Лондон: Mediscript. ISBN  9780955166907. PMID  21249774.
  9. ^ Страсфельд, Линн; Чжоу, Сунвэнь (01.06.2010). «Устойчивость к противовирусным препаратам: механизмы и клинические последствия». Клиники инфекционных болезней Северной Америки. 24 (2): 413–437. Дои:10.1016 / j.idc.2010.01.001. ISSN  0891-5520. ЧВК  2871161. PMID  20466277.
  10. ^ Он, Сяохун; Ванга, Фанг; Хуанг, Бин; Чен, Пейсон; Чжун, Лянъин (15.06.2015). «Выявление и анализ резистентных мутаций вируса гепатита В». Международный журнал клинической и экспериментальной медицины. 8 (6): 9630–9639. ISSN  1940-5901. ЧВК  4538069. PMID  26309637.
  11. ^ Ри, Су-Йон; Jordan, Michael R .; Рейзес, Эллиот; Чуа, Арлин; Паркин, Нил; Кантор, Рами; Зил, Герт У. Ван; Мукуи, Ирен; Хоссейнипур, Мина К. (2015). «Мутации устойчивости к лекарственным препаратам ВИЧ-1: потенциальное применение для тестирования генотипической устойчивости в месте оказания медицинской помощи». PLOS ONE. 10 (12): e0145772. Дои:10.1371 / journal.pone.0145772. ЧВК  4696791. PMID  26717411.

внешние ссылки