Ингибитор Rho-киназы - Rho kinase inhibitor

Ингибиторы Rho-киназы (ингибитор rho-ассоциированной протеинкиназы или же Ингибитор РОК) представляют собой серию соединений, нацеленных на ро-киназа (КАМЕНЬ). Клинические испытания показали, что ингибирование пути ROCK способствует положительному воздействию на сердечно-сосудистую систему. статины терапия. Кроме того, ингибиторы ROCK могут иметь клиническое применение в качестве анти-Эректильная дисфункция, гипотензия и ингибирование метастазирования опухоли.^[1] Совсем недавно они были изучены для лечения глаукомы.^[2] и как терапевтическая мишень для лечения сердечно-сосудистых заболеваний, включая ишемический инсульт.^[3] Хотя было продемонстрировано, что терапия статинами снижает риск серьезных сердечно-сосудистых событий, включая ишемический инсульт,^[4] Взаимодействие между ROCK-путем и терапией статинами для лечения и профилактики инсультов у пожилых людей еще не доказано.^[3]

Примеры

Химическая структура фасудила

• Новая малая молекула DJ4 является селективным мультиспецифическим конкурентным ингибитором АТФ активности ROCK1 (IC50 5 нМ), ROCK2 (IC50 50 нМ), MRCKα (IC50 10 нМ) и MRCKβ (IC50 100 нМ) киназ, не влияя на активность PAK1 и ДМПК при концентрациях 5 мкМ в in vitro анализ активности бесклеточной киназы^[5]. DJ4 снижает стрессовое волокно образование и ингибирует миграцию и инвазию клеток меланомы (A375), груди (MD-MB-231) и немелкоклеточного рака легкого (A549) независимо от индукции клеточной гибели.
• Фасудил, его гидрохлоридная соль - это лекарство, в настоящее время не одобренное США. Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA). В Японии и Китае его используют для улучшения и профилактики церебральный вазоспазм и церебральная ишемия симптомы, вызванные этим после субарахноидальное кровоизлияние хирургия.
• Рипасудил, используется в Японии для лечения глаукома и глазная гипертензия.
• Нетарсудил, одобренный в США для лечения глаукомы и глазной гипертензии.^[6]
• РКИ-1447, мощный низкомолекулярный ингибитор ROCK1 и ROCK2.^[7] Исследования показывают, что RKI-1447 может обладать противоинвазивным и противоопухолевым действием.
• Y-27632, первый низкомолекулярный ингибитор ROCK. Он избирательно ингибирует ROCK1 с помощью K_я 140 нМ.^[8]
• GSK429286A, С₂₁ЧАС₁₆F₄N₄О₂^[9]
• Y-30141

Рекомендации

1. Ляо Дж. К., Сето М., Нома К. (июль 2007 г.). «Ингибиторы Rho-киназы (ROCK)». J. Cardiovasc. Pharmacol. 50 (1): 17–24. Дои:10.1097 / FJC.0b013e318070d1bd. ЧВК  2692906. PMID  17666911.
2. Ван СК, Чанг РТ (2014). «Новый вариант лечения глаукомы: ингибиторы Rho-киназы». Клин офтальмол. 8: 883–90. Дои:10.2147 / OPTH.S41000. ЧВК  4025933. PMID  24872673.
3. Сладоевич, Никола; Ю, Брайан; Ляо, Джеймс К. (02.12.2017). «РОК как терапевтическая мишень при ишемическом инсульте». Экспертный обзор нейротерапии. 17 (12): 1167–1177. Дои:10.1080/14737175.2017.1395700. ISSN  1473-7175. ЧВК  6221831. PMID  29057688.
4. О’Брайен, Эмили К.; Greiner, Melissa A .; Сиань, Инь; Fonarow, Gregg C .; Олсон, ДайВай М.; Schwamm, Lee H .; Bhatt, Deepak L .; Смит, Эрик Э .; Майш, Лесли (13 октября 2015 г.). «Клиническая эффективность терапии статинами после ишемического инсульта: первичные результаты статинотерапевтической области ориентированного на пациента исследования в отношении исходов, предпочитаемых пациентами с инсультом, и исследования эффективности (PROSPER)». Тираж. 132 (15): 1404–1413. Дои:10.1161 / CIRCULATIONAHA.115.016183. ISSN  0009-7322. PMID  26246175. S2CID  11252336.
5. Кале, Виджай Пралхад; Hengst, Jeremy A .; Desai, Dhimant H .; Дик, Тарин Э .; Чоу, Кэтрин Н .; Колледж, Эшли Л .; Такахаши, Ёсинори; Сун, Шен-Шу; Amin, Shantu G .; Юн, Чон К. (28 ноября 2014 г.). «Новый селективный мультикиназный ингибитор ROCK и MRCK эффективно блокирует миграцию и инвазию раковых клеток». Письма о раке. 354 (2): 299–310. Дои:10.1016 / j.canlet.2014.08.032. ISSN  0304-3835. ЧВК  4182185. PMID  25172415.
6. (PDF) https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2017/208254lbl.pdf. Отсутствует или пусто | название = (помощь)
7. Патель Р.А., Форинаш К.Д., Пиредду Р., Сан Y, Сан Н., Мартин М.П., ​​Шенбрунн Э., Лоуренс Н.Дж., Себти С.М. (октябрь 2012 г.). «RKI-1447 - мощный ингибитор Rho-ассоциированных киназ ROCK с противоинвазивной и противоопухолевой активностью при раке груди». Рак Res. 72 (19): 5025–34. Дои:10.1158 / 0008-5472.CAN-12-0954. ЧВК  3463757. PMID  22846914.
8. «информация о различных ингибиторах ROCK». продажа химикатов.
9. GSK429286A @ pubchem

дальнейшее чтение

• Ингибиторы Rho-киназы (ROCK) и их терапевтический потенциал. 2016 г.