Рододендрол - Rhododendrol

Рододендрол
Rhododendrol.svg
Имена
Название ИЮПАК
4 - [(3R) -3-гидроксибутил] фенол
Другие имена
Рододенол, RD, 4- (4-гидроксифенил) -2-бутанол, (-) - Бетулигенол, (R) -фрамбинол, 4-гидрокси-α-метил-бензолпропанол
Идентификаторы
3D модель (JSmol )
ЧЭМБЛ
ChemSpider
ECHA InfoCard100.237.232 Отредактируйте это в Викиданных
Номер ЕС
  • 809-359-5
UNII
Свойства
C₁₀H₁₄O₂
Молярная масса166,22 г / моль
ВнешностьБелый твердый порошок
Плотность1,1 ± 0,1 г / см3
Температура плавления68-71 ° С
Точка кипения315,4 ± 17,0 ° C при 760 мм рт.
Опасности
Основной опасностицитотоксичность
Пиктограммы GHSGHS07: Вредно
Сигнальное слово GHSПредупреждение
H302, H319
P270, P280, P301 + 312, P305 + 351 + 338, P330, P337 + 313, P501
точка возгорания153,4 ± 15,5 ° С
Если не указано иное, данные для материалов приведены в их стандартное состояние (при 25 ° C [77 ° F], 100 кПа).
Ссылки на инфобоксы

Рододендрол (RD) также называется 4 - [(3R) -3-гидроксибутил] фенол (системное название), является органическое соединение с формулой C10ЧАС14О2. Это натуральный ингредиент, присутствующий во многих растениях, таких как Рододендрон. [1]. В фенольное соединение был впервые разработан в 2010 году как тирозиназа ингибитор косметики для осветления кожи. В 2013 году, после того как рододендрол, по сообщениям, вызвал депигментацию кожи у потребителей, использующих RD-содержащую косметику для осветления кожи, косметика была снята с рынка. Состояние кожи, вызванное RD, называется RD-индуцированным. лейкодермия. Рододендрол проявляет меланоцит цитотоксичность через тирозиназозависимый механизм. Было показано, что он нарушает нормальную пролиферацию меланоцитов через активные формы кислорода -зависимая активация GADD45 [2]. В настоящее время хорошо известно, что рододендрол является сильнодействующим тирозиназа ингибитор. [3][4]

Структура и синтез

Структура

Рододендрол присутствует в виде глюкозида рододендрина в листьях рододендрона (Ericacae ), и в природе он встречается в виде фенольного соединения в таких растениях, как Acer nikoense , Betula Platyphylla, и китайская красная береза Бетула Альба. Соединение можно получить алкилированием фенолов (C6ЧАС5ОЙ). Молекула имеет параграф-замещенная структура и один хиральный центр. Кроме того, соединение имеет естественный заряд.

Биосинтез

Есть несколько способов синтезировать рододендрол. Во-первых, синтез может быть осуществлен за шесть шагов из бензальдегид. Ключевые реакции в этом методе включают альдольную конденсацию и гликозилирование трихлорацетимидата. [5]. Соединение также можно получить, уменьшая малиновый кетон (4- (4-гидроксифенил) -2-бутанон) с Никель Ренея в EtOH [6]. Кроме того, рододендрол может быть синтезирован из п-куаровая кислота. Этот путь включает восстановление алифатической двойной связи, присутствующей в п-куаровая кислота.

Механизмы действия

Механизм действия рододендрола изучался во многих исследованиях, которые показали, что RD конкурирует с тирозин для гидроксилирования тирозиназой и препятствует синтез меланина [7][8][9]. Во-первых, RD катализируется тирозиназой с образованием токсичных метаболитов в виде RD-циклических катехол. Эти реактивные метаболиты вызывают повреждение меланоцитов. Однако все еще остается неясным, как метаболиты вызывают повреждение меланоцитов.

В предыдущем отчете сообщалось, что токсичность рододендрола для меланоцитов вызвана производством цитотоксических активных форм кислорода (АФК). [2]. Однако другое исследование показало, что в обработанных рододендролом меланоцитах не было обнаружено АФК, но тирозиназозависимое накопление эндоплазматический ретикулум стресс и активация апоптотический путь [10][9]. Хотя до сих пор нет полного согласия о точном механизме действия, предполагается, что механизм индуцированного RD лейкодермия очень похож на механизм, показанный на рисунке ниже (Предлагаемый механизм Rhododendrol.png ).

Предлагаемый механизм рододендрола

У некоторых людей наблюдается Т-клеточный ответ. Лизаты клеток меланоцитов могут сенсибилизировать Т-клетки, а иммунизированные цитотоксические Т-лимфоциты (специфично для мелана А, который представляет собой меланоцитарную дифференцировку маркер ) может усилить лейкодерму, вызванную РД, или вызвать витилиго-подобные поражения на неприложенной коже. [7].

Метаболизм

Рододендрол метаболизируется путем окисления, катализируемого тирозиназой. Следовательно, фермент тирозиназа необходим для окисления рододендрола. Тирозиназа регулярно играет важную роль в производстве меланоцитов, что называется меланогенезом. После окисления рододендрола ферментом тирозиназой несколько видов фенолы и катехины сформированы. Эти фенолы и катехины вместе образуют орто-хиноны (о-хиноны). [2]. Присутствие о-хинонов может привести к цитотоксичности из-за образования активные формы кислорода (ROS) или путем связывания с ферментами или ДНК [3].

Когда рододендрол метаболизируется посредством окисления, катализируемого тирозиназой, образуется RD-хинон. [1]. Это образование приводит к образованию вторичных хинонов. Как описано в механизмах действия, присутствие хинонов может вызывать цитотоксичность для меланоцитов за счет продукции ROS или связывания с ДНК и ферментами.

Побочные эффекты

Учитывая, что использование рододендрола запрещено с 2013 года, сведения о побочных эффектах, вызываемых родендодролом, ограничены. Как указано выше, основным известным побочным эффектом рододендрола является токсичность меланоцитов. [11]. Меланоциты клетки, производящие меланин, в первую очередь отвечают за цвет кожи. Токсичность меланоцитов вызывает апоптоз клетки, вызывая гибель меланоцитов. Это связано с повышенной экспрессией каспазы-3 и каспазы-8. [1]. Белки каспазы являются важнейшими медиаторами апоптоза, а каспаза-3 и каспаза-8 являются протеазами смерти. [12]. Поскольку меланоциты отвечают за цвет кожи, апоптоз этих клеток приводит к исчезновению цвета кожи. [13]. Это заболевание, вызванное рододендролом, называется лейкодермия. Лейкодермия, также известная как витилиго, представляет собой кожное заболевание, характеризующееся тем, что участки кожи теряют свой пигмент. Эта депигментация, вызванная рододендролом, может быть длительной и краткосрочной. В большинстве случаев репигментация и прекращение дальнейшей депигментации происходят после прекращения воздействия вещества. Однако у некоторых пациентов вульгарное витилиго развивается из-за распространения депигментации на неизолированные участки. Это происходит только после серьезного химического повреждения. [14]. Кроме того, рододендрол не только заставляет меланоциты переходить в апоптоз, но также ингибирует меланогенез. Это означает, что использование рододендрола не только приводит к гибели меланоцитов, но и предотвращает развитие новых меланоцитов. [1].

Токсичность

Различные исследования показали, что существует несколько механизмов, с помощью которых рододендрол может оказывать токсическое действие. Этот токсический эффект рододендрола проявляется в меланоцитах, что приводит к депигментации кожи.

ROS

Рододендрол может оказывать токсическое действие из-за производства активные формы кислорода (ROS). Это вызовет нарушение дальнейшего развития меланоцитов в коже. Обесценение вызвано повышающей регуляцией GADD45 ген. В исследовании Kim et al. показали, что производство ROS, которое приводит к увеличению производства GADD45, уже обнаруживается при низких концентрациях рододендрола. В то время, когда рододендрол использовался в косметических продуктах, его концентрация составляла 2%. В исследовании Kim et al. предполагает, что производство активных форм кислорода в низких концентрациях могло способствовать развитию лейкодермии у пользователей этих косметических продуктов. [15] .

Реактивные метаболиты

В исследовании Ito et al. показали, что рододендрол оказывает токсическое действие на меланоциты через тирозиназозависимые механизмы. Этот фермент тирозиназа расщепляет рододендрол на следующие реактивные метаболиты: RD-хинон и RD-циклический хинон. [16]. Эти реактивные метаболиты могут связываться с белками, содержащими тиол -группа [17] или может образовывать радикалы. Эти радикалы токсичны для меланоцитов, поскольку вызывают самоокисление клеток. [16]. Аутоокисление, в свою очередь, вызывает окислительный стресс в клетках, который нарушает естественный рост и функцию меланоцитов.

Рододенол и кетон малины нарушают регулярную пролиферацию меланоцитов за счет активации GADD, зависящей от активных форм кислорода. [15].

Воздействие на животных

Эффект рододендрола (4- (4-гидроксифенил) -2-бутанола) измеряется у мышей, а также у морских свинок. [18] [19]. Эти исследования были выполнены для выяснения этиологии индуцированной РД лейкодермии. Данные этих исследований показали, что количество RD, нанесенного на кожу, очень важно, учитывая, что для того, чтобы вызвать цитотоксичность, требуются высокие дозы RD. Это открытие противоречит результатам, представленным в исследовании Kim et al., Которое проводится на людях. Кроме того, исследования на животных показали важность ER -стрессовая реакция. Предполагается, что активность реакции на ER-стресс может определять, выживают или умирают меланоциты. Также исследование Abe et al. показал, что аутофагия путь может быть вовлечен в устойчивость к цитотоксичности RD [18].

Поскольку биохимические и гистологические характеристики мышей, использованных в исследованиях на животных (безволосые мыши hk14-SCF Tg), очень напоминали характеристики кожи человека, этих вновь созданных мышей можно было использовать в качестве экспериментальных животных моделей для дальнейшего исследования химического витилиго.

использованная литература

  1. ^ а б c d КУБО, МАСАЙОШИ; ИНОУЭ, ТАКАО; НАГАЙ, МАСАХИРО (1980). «Исследования компонентов растений aceraceae. III. Структура ацерогенина B из Acer nikoense Maxim». Химико-фармацевтический бюллетень. 28 (4): 1300–1303. Дои:10.1248 / cpb.28.1300. ISSN  0009-2363.
  2. ^ а б c Ито, Шосукэ; Одзика, Макото; Ямасита, Тошихару; Вакамацу, Казумаса (27.06.2014). «Катализируемое тирозиназой окисление рододендрола дает 2-метилхроман-6,7-дион, предполагаемый конечный токсичный метаболит: последствия для токсичности меланоцитов». Исследования пигментных клеток и меланомы. 27 (5): 744–753. Дои:10.1111 / упаковка.12275. ISSN  1755-1471. PMID  24903082.
  3. ^ а б Гейб, Ю; Мияджи, Акимицу; Коно, Масахиро; Хачия, Акира; Мориваки, Сигеру; Баба, Тошихидэ (сентябрь 2018 г.). «Существенные доказательства индуцированного рододендролом образования гидроксильных радикалов, которые вызывают цитотоксичность меланоцитов и вызывают химическую лейкодерму». Журнал дерматологической науки. 91 (3): 311–316. Дои:10.1016 / j.jdermsci.2018.06.007. ISSN  0923-1811.
  4. ^ Ичиро Катаяма, Лингли Ян (2015). «4- (4-Гидророксифенил) -2-бутанол (рододендрол) активирует путь аутофагия-лизосома в меланоцитах: понимание механизмов лейкодермы, вызванной рододендролом». Журнал дерматологической науки. 77 (3): 182–185. Дои:10.1016 / j.jdermsci.2015.01.006. ISSN  0923-1811.
  5. ^ Ивадате, Такехиро; Кашивакура, Ютака; Масуока, Нориёси; Ямада, Йоичи; Нихей, Кен-ичи (январь 2014 г.). «Химический синтез и тирозиназная ингибирующая активность гликозидов рододендрол». Письма по биоорганической и медицинской химии. 24 (1): 122–125. Дои:10.1016 / j.bmcl.2013.11.063. ISSN  0960-894X.
  6. ^ Каррутерс, В. (1978). Некоторые современные методы органического синтеза. University Press. OCLC  969539863.
  7. ^ а б Токура, Йошики; Фудзияма, Тошихару; Икея, Шигеки; Тацуно, Кадзуки; Аосима, Масахиро; Касуя, Акира; Ито, Тайсуке (март 2015 г.). «Биохимические, цитологические и иммунологические механизмы лейкодермии, вызванной рододендролом». Журнал дерматологической науки. 77 (3): 146–149. Дои:10.1016 / j.jdermsci.2015.02.001. ISSN  0923-1811.
  8. ^ Касамацу, Шинья; Хачия, Акира; Накамура, Шун; Ясуда, Юка; Фухимори, Такетоши; Такано, Кей; Мориваки, Сигеру; Хасе, Тадаши; Судзуки, Тамио (октябрь 2014 г.). «Депигментация, вызванная применением активного осветляющего вещества, рододендрола, связана с активностью тирозиназы на определенном пороге». Журнал дерматологической науки. 76 (1): 16–24. Дои:10.1016 / j.jdermsci.2014.07.001. ISSN  0923-1811.
  9. ^ а б Сасаки, Минору; Кондо, Масатоши; Сато, Коджи; Умеда, Май; Кавабата, Кейго; Такахаши, Ёсито; Сузуки, Тамио; Мацунага, Кайоко; Иноуэ, Синтаро (26.06.2014). «Рододендрол, фенольное соединение, вызывающее депигментацию, проявляет цитотоксичность меланоцитов через тирозиназозависимый механизм». Исследования пигментных клеток и меланомы. 27 (5): 754–763. Дои:10.1111 / упаковка.12269. ISSN  1755-1471.
  10. ^ Ян, Лингли; Ян, Фэй; Ватая-Канеда, Мари; Танемура, Ацухи; Цурута, Дайсуке; Катаяма, Ичиро (март 2015 г.). «4- (4-Гидророксифенил) -2-бутанол (рододендрол) активирует путь аутофагия-лизосома в меланоцитах: понимание механизмов лейкодермы, вызванной рододендролом». Журнал дерматологической науки. 77 (3): 182–185. Дои:10.1016 / j.jdermsci.2015.01.006. ISSN  0923-1811.
  11. ^ Ли, Чанг Сок; Джу, Юнг Хёп; Пэк, Хын Су; Пак, Миён; Ким, Чон-Хван; Шин, Хун-Джу; Пак, Нок-Хен; Ли, Джон Хван; Парк, Янг-Хо (2016). «Различные эффекты пяти депигментных соединений, рододендрола, кетона малины, монобензона, руцинола и AP736 на меланогенез и жизнеспособность эпидермальных меланоцитов человека». Экспериментальная дерматология. 25 (1): 44–49. Дои:10.1111 / exd.12871. ISSN  1600-0625.
  12. ^ RU, Porter AG и Jänicke (1999). «Новые роли каспазы-3 в апоптозе. - PubMed - NCBI». Гибель клеток и дифференциация. 6 (2): 99–104. Дои:10.1038 / sj.cdd.4400476. PMID  10200555.
  13. ^ Ито, Сёсуке; Одзика, Макото; Ямасита, Тошихару; Вакамацу, Казумаса (2014). «Катализируемое тирозиназой окисление рододендрола дает 2-метилхроман-6,7-дион, предполагаемый конечный токсичный метаболит: последствия для токсичности меланоцитов». Исследования пигментных клеток и меланомы. 27 (5): 744–753. Дои:10.1111 / упаковка.12275. ISSN  1755–148X.
  14. ^ Ёсикава, Момоко; Сумикава, Ясуюки; Хида, Токимаса; Камия, Такафуми; Касе, Кими; Исии-Осай, Ясуэ; Като, Дзюндзи; Кан, Юджи; Камия, Сиори (24.11.2016). «Клинико-эпидемиологический анализ 149 случаев лейкодермии, вызванной рододендролом». Журнал дерматологии. 44 (5): 582–587. Дои:10.1111/1346-8138.13694. ISSN  0385-2407.
  15. ^ а б Ким, Минджон; Пэк, Хын Су; Ли, Мири; Пак, Хёнджи; Шин, Сон Сок; Чой, Даль Вунг; Лим, Кён Мин (2016-04-01). «Рододенол и кетон малины нарушают нормальную пролиферацию меланоцитов за счет активации GADD45, зависящей от активных форм кислорода». Токсикология in vitro. 32: 339–346. Дои:10.1016 / j.tiv.2016.02.003. ISSN  0887-2333.
  16. ^ а б Ито, Шосукэ; Одзика, Макото; Ямасита, Тошихару; Вакамацу, Казумаса (2014). «Катализируемое тирозиназой окисление рододендрола дает 2-метилхроман-6,7-дион, предполагаемый конечный токсичный метаболит: последствия для токсичности меланоцитов». Исследования пигментных клеток и меланомы. 27 (5): 744–753. Дои:10.1111 / упаковка.12275. ISSN  1755–148X.
  17. ^ Ито, Шосукэ; Окура, Масаэ; Наканиши, Юкико; Одзика, Макото; Вакамацу, Казумаса; Ямасита, Тошихару (2015). «Катализируемый тирозиназой метаболизм рододендрола (RD) в клетках меланомы B16: производство RD-феомеланина и ковалентное связывание с тиоловыми белками». Исследования пигментных клеток и меланомы. 28 (3): 295–306. Дои:10.1111 / упаковка.12363. ISSN  1755–148X.
  18. ^ а б Абэ, Юко; Окамура, Кен; Кавагути, Масакадзу; Ходзуми, Ютака; Аоки, Хитоми; Кунисада, Такахиро; Ито, Шосукэ; Вакамацу, Казумаса; Мацунага, Кайоко (январь 2016 г.). «Рододенол-индуцированная лейкодермия на мышиной модели, имитирующей японскую кожу». Журнал дерматологической науки. 81 (1): 35–43. Дои:10.1016 / j.jdermsci.2015.10.011. ISSN  0923-1811.
  19. ^ Курода, Ясутака; Такахаши, Ютака; Сакагути, Хитоши; Мацунага, Кайоко; Сузуки, Тамио (2014). «Депигментация кожи, вызванная 4- (4-гидроксифенил) -2-бутанолом, самопроизвольно изменяет пигментацию у коричневых и черных морских свинок». Журнал токсикологических наук. 39 (4): 615–623. Дои:10.2131 / jts.39.615. ISSN  0388-1350.

Категория: Химические соединения