Сантонин - Santonin

Сантонин
Santonin-2D-skeletal.png
Альфа-сантонин-из-xtal-3D-balls.png
Имена
Название ИЮПАК
(3S, 3аS, 5аS, 9бS) -3,5a, 9-триметил-3a, 5,5a, 9b-тетрагидронафто [1,2-б] фуран-2,8 (3ЧАС,4ЧАС) -диона
Идентификаторы
3D модель (JSmol )
ЧЭБИ
ЧЭМБЛ
ChemSpider
ECHA InfoCard100.006.874 Отредактируйте это в Викиданных
КЕГГ
UNII
Характеристики
C15ЧАС18О3
Молярная масса246.30162
Температура плавления 172 ° С (342 ° F, 445 К)
Точка кипения 423 ° С (793 ° F, 696 К)
нерастворимый
Давление газа1*10−7мм рт. ст.
Опасности
точка возгорания 190 ° С (374 ° F, 463 К)
Если не указано иное, данные для материалов приводятся в их стандартное состояние (при 25 ° C [77 ° F], 100 кПа).
☒N проверять (что проверитьY☒N ?)
Ссылки на инфобоксы

Сантонин это препарат, который в прошлом широко использовался в качестве глистогонный. Это органическое соединение состоящий из бесцветных плоских призм, слегка желтеющих под действием света и растворимых в алкоголь, хлороформ и кипяток.

Согласно Фармакопее США, сантонин встречается «в бесцветных, блестящих, сплюснутых призматических кристаллах, без запаха и почти без вкуса при первом попадании в рот, но впоследствии у него появляется горький вкус; не изменяется под воздействием воздуха, но становится желтым при воздействии воздуха. свет. Практически не растворим в холодной воде; растворим в 40 частях алкоголь при 15 ° С. (59 ° F.) В 250 частях кипящей воды и в 8 частях кипящего спирта; также растворим в 140 частях эфира, 4 частях хлороформа и растворах едких щелочей. При нагревании до 170 ° С. (338 ° F.), Сантонин плавится и образует при быстром охлаждении аморфную массу, которая мгновенно кристаллизует масло, вступая в контакт с незначительным количеством одного из его растворителей. При более высокой температуре он возвышенный частично в неизменном виде и при воспламенении расходуется, не оставляя следов. Сантонин нейтрален к лакмусовая бумага смоченный спиртом. Сантонин дает при спиртовом растворе гидроксид калия, яркая розовато-красная жидкость, которая постепенно обесцвечивается. Из своего раствора в едких щелочах сантонин полностью осаждается путем перенасыщения кислотой ».[1]

Изоляция

Это происходит от santonica (нерасширенный цветочные головки из Артемизия морская var. Stechmanniana ). Другие относятся к A. cina или же A. chamaemelifolia как производные виды.[2][3][4][5]

Определение структуры сантонина было предметом интенсивной ранней работы.[6][7][8] Исходный фотопродукт, полученный из сантонина, - это люмисантонин.[9] В этом перестановка, карбонильная группа C-3 перемещается к C-2, метил C-4 перемещается к C-1, а углерод C-10 инвертирует.

Противогельминтное использование

Сантонин парализует паразитических червей (гельминты ), позволяя им выходить из тела. Сантонин парализует передний (передний) конец червя и оказывает стимулирующее действие на задний конец, в зависимости от концентрации. Из-за этого червь не может координировать себя и теряет способность сохранять свое положение в хозяине.[10]. Используя слабительное средство, червь можно легко потерять. Эксперименты 1880-х годов показали, что даже через 40 часов сантонин не оказывал смертельного воздействия на круглых червей при использовании насыщенного раствора в разбавленной щелочи.[11].

Сантонин ранее был включен в фармакопеи США и Великобритании, но после разработки более безопасных препаратов он вышел из употребления. аскарициды и больше не зарегистрирован как лекарство в большинстве стран.[12]

Реакции и свойства

Сантонин можно преобразовать в сантоновая кислота (C15ЧАС20О4) через катализатор на основе гидролиз с последующим многоступенчатым процессом перестановки.[13]

Сантонин растворяется в щелочи с образованием соли этого карбоновая кислота. Сантонин, в уксусная кислота раствор при воздействии солнечного света в течение месяца превращается в (бесцветную) фотосантоновую кислоту (C15ЧАС22О5), который обычно считается менее токсичный. В этил сложный эфир из последних получается, когда спиртовой раствор сантонина подвергается воздействию солнечного света (Sestini). Под воздействием света на сантонин появляется желтая окраска. Сантонин оптически левовращающий.

Предлагаемый биосинтез

Рисунок 1. Предлагаемый механистический биосинтез α-сантонина

Полный биосинтез α-сантонина не было выяснено, но α-сантонин имеет много общего с партенолид. Предлагаемый биосинтез начинается с циклизации фарнезил дифосфат (FPP) на (+) -гермакрен A сесквитерпен-синтазой. (+) -гермакрен А гидроксилаза затем гидроксилирует изопропенильную боковую цепь. В окисление превращения гермакратриен-12-ола в гермакратриен-12-оевую кислоту через промежуточный гермакратриен-12-al осуществляется с помощью НАДФ+-зависимая дегидрогеназа (ы). Гермакратриен-12-овая кислота затем гидроксилируется по С6, после чего происходит лактонизация с образованием (+) - костунолид.[14]

Было предложено, чтобы метилен (+) - Костунолид уменьшается перед закрытием второго кольца. Бициклическая декалиновая кольцевая система образуется через эвдесмиловый катион с последующим гидроксилированием по C1. Дальше окисление у C3 образует β-кетогидроксил, который при отщеплении H2O завершает предполагаемый путь биосинтеза α-сантонина.[15]

Фотохимия

Воздействие света на α-сантонин приводит к сложному фотохимическому каскаду.

Химия α-сантонина под воздействием солнечного света отличается тем, что является первой описанной органической фотохимической реакцией. В 1834 г. Троммсдорф сообщил, что кристаллы α-сантонина сначала пожелтели под воздействием солнечного света, а затем «взорвались».[16] Продукт этой твердофазной реакции был идентифицирован Мацуурой в 1968 году как продукт фотореорганизации, за которым последовала реакция Дильса – Альдера с контролируемой решеткой и [2 + 2] -фотоциклоприсоединение.[17] С другой стороны, воздействие света в фазе раствора приводит к образованию продуктов мономерной перестройки скелета. Детально исследован механизм фотодимеризации.[18]


Историческое фармакологическое использование

Сантонин был разработан в 1830-х годах немецкими химиками путем извлечения химического вещества из Artemisia cina, растение из Туркменистан. В то время Полынь часто использовался как противоглистное средство, и как многолетнее растение было широко доступно. Обычным средством в то время использовался настой из 5-10 г травы в 500 мл воды. касторовое масло могут быть использованы для облегчения процесса изгнания. Сообщалось, что к 1843 году в Германии были доступны леденцы, содержащие сантонин.

Сантонин использовался с середины 19 века до 1950-х годов как глистогонный, как правило, вводится со слабительным средством. Сантонин использовался при лечении инвазии аскарида Аскарида люмбрикоидная И в аскарида паразиты в целом (включая нитчатый червь паразитозы). Неэффективен при лечении ленточный червь заражение.

Сантонин часто находился в качестве основного ингредиента патентные средства от кишечных глистов. Он продавался в различных формах с разной степенью эффективности, таких как леденцы от гельминтов, порошки, сиропы и тоники.[19]

Официальный представитель Восточной и Русской торговой компании сообщил, что в 1926 году японские производители смешивали сантонин почти во всех кондитерских изделиях, кондитерских изделиях и тониках в рамках спонсируемых правительством усилий по искоренению кишечных паразитов; Япония в то время импортировала пять тонн сантонина из России ежегодно.[20].

В Британская энциклопедия (1911) отмечает, что типичная доза составляла от 2 до 5 граммов. (Это был общий доза; многие схемы требовали 3 доз в день в течение 3 дней, а режим «3 чайные ложки 3 раза в день в течение 3 дней» был типичным примерно в 50-е годы, когда использование сантонина начинало уменьшаться; фактические дозы на доза были ближе к 20-30 миллиграммам на взрослую дозу в типичном "режиме 50-х годов", но "одноразовые" дозы сантонина (особенно в виде суппозиториев) были обычным явлением в конце 19 века - начале 20 века.) Единственный ранее зарегистрированный Британский препарат (по состоянию на 1911 г.) назывался «trochiscus santonini» (лепешка с сантонином), но препарат «sodii santoninas» (сода сантонина) также ранее был указан как официальный препарат в Фармакопее США. Коммерческие препараты, содержащие сантонин (обычно также содержащие слабительное слабительное), также появились в рецептурах лекарственных средств США только в 50-х годах; то Современная энциклопедия лекарств и терапевтический указатель из 1955 г. внесен в список Lumbricide (произведенный Massengill) и общий препарат сантонина, произведенный Winthrop-Stearns (ныне Winthrop-Sanofi).

Сантонин также в меньшей степени использовался при лечении атония мочевого пузыря. Это использование в значительной степени прекратилось после начала 20 века.

Лекарственные формы для сантонина различались; в 19-20 веках пастилки или суппозитории сантонина, разработанные для одноразового лечения аскаридной инвазии, были типичной формой лечения, в то время как в 1950-х годах два оставшихся препарата сантонина на рынке в Соединенных Штатах были жидкими лекарствами.

Опасности и сложность использования сантонина

Сантонин был агентом, который (по сравнению с более современными глистогонный препараты) была очень сложной в использовании и представляла для пациента достаточно серьезный риск. Почти каждый формуляр и травяной список, в котором перечислены сантонин или сантонинсодержащие растения, перечисляют реальный риск желтого зрения и смертельных реакций; даже небольшие дозы сантонина вызывают нарушения зрения, обычно желтого или зеленого (ксантопсия или же хроматопсия ). Даже Британская энциклопедия отметил:

... Эти эффекты обычно проходят через несколько дней. Однако большие дозы производят токсичный последствия, афазия, мышечный тремор и эпилептиформные судороги, а также нарушения зрения могут перейти в слепота.

Более типичным является предупреждение о побочных эффектах сантонина в King's American Dispensatory:

Сантонин является активным агентом и в неправильных дозах может вызывать серьезные симптомы и даже смерть. Считается, что такая малая доза, как 2 зерна, убила слабого ребенка 5 лет, а 5 крупинок вызвали смерть примерно за полчаса у ребенка того же возраста. Среди токсических эффектов можно упомянуть боль в желудке, бледность и холод поверхности с последующим жаром и инъекциями в голову, тремор, головокружение, расширение зрачков, подергивание глаз, стёртор, обильное потоотделение, гематурию, судорожные движения, столбнячные судороги. ступор и бесчувственность. Иногда возникают симптомы, напоминающие морскую холеру, и во всех случаях моча имеет характерный желтоватый или зеленовато-желтый оттенок. Мы наблюдали судороги, вызванные приемом «леденцов от глистов». Смерть от сантонина наступила из-за паралича дыхания, и патологоанатомическое исследование выявило в одном случае сжатый и пустой правый желудочек, а также около 30 мл жидкости, черную кровь в левом сердце, воспаленную двенадцатиперстную кишку и воспаленные пятна в желудке ( Килнер) ... .Сантонин часто оказывает исключительное влияние на зрение, заставляя окружающие предметы казаться обесцвеченными, как если бы они были желтыми или зелеными, а иногда и синими или красными; он также придает мочу желтый или зеленый цвет и красновато-пурпурный цвет, если жидкость щелочная. Профессор Джованни был убежден, что видимый желтый цвет объектов, наблюдаемый глазом под воздействием сантонина, зависит не от избирательного воздействия на зрительные нервы, а от желтого цвета, который принимает само лекарство, когда подвергается воздействию воздуха. Сантонин, окрашенный воздухом, не дает такого эффекта, который наблюдается только у белого изделия. Воздух придает желтый цвет сантонину, моче, содержащей его, и сыворотке крови, взятой из вены, и, согласно Джованни, это связано с его прямым действием на водянистую влагу, в которую он переносится. благодаря поглощению объекты имеют этот цвет. Однако сейчас существует точка зрения Роза, что щелочная сыворотка растворяет сантонин, который затем действует на перспективные центры мозга, вызывая хроматопсию или ксантопсию.

По крайней мере, одно современное растение также отметило те же серьезные побочные эффекты сантонина.

Даже если бы не тот факт, что сантонин является одним из самых токсичных травяных глистогонный препаратов, дегельминтизация с использованием сантонина сложна по сравнению с более современными противогельминтными средствами. Как правило, сантонин следует принимать во время полного голодания (как до, так и после приема препарата) для схем «разовой дозы» или на полный желудок, при этом следует избегать употребления всех жиров и масел в диете в течение 2–3 дней до лечения, а также во время лечения. лечение и 2–3 дня после него (из-за того, что сантонин жирорастворим и имеет повышенный риск побочных эффектов); после курса сантонина, слабительное необходимо дать для очищения тела от мертвых червей. (Два оставшихся зарегистрированных препарата сантонина в Соединенных Штатах по состоянию на 1955 год были фактически комбинациями сантонин / слабительное; люмбрицид содержал сантонин и сенну (среди других ингредиентов), а генерический препарат Winthrop-Stearns был комбинированным препаратом сантонин / каскара саграда.)

Из-за серьезных побочных эффектов (даже при использовании по назначению), необходимости в слабительных и разработки многих более безопасных препаратов для дегельминтизации, сантонин в значительной степени вышел из употребления. Обычно мебендазол и памоат пирантела используются в современной фармакопейной практике, где раньше применялся сантонин; даже руководства по холистической медицине настоятельно рекомендуют избегать использования сантонина из-за его серьезных, а иногда и смертельных побочных эффектов, а также наличия гораздо более безопасных противогельминтных средств. [1]. Директива Совета 65/65 Европейского экономического сообщества (ЕЭС) (в отношении фармацевтических препаратов и натуропатических препаратов) официально постановила, что препараты сантонина имеют «неприемлемое» соотношение риска и пользы, и препараты, содержащие сантонин, больше не подлежат регистрации в странах ЕС. [2].

Сантонин и абсент

Пока абсент безусловно, более печально известен своим содержанием туйон,[21] ликер также содержит небольшое количество сантонина[нужна цитата ] . Некоторые стороны предполагали, что искусство импрессионистов, в частности, работы Ван Гога, могло быть вдохновлено нет туйоном и его предполагаемыми психотропными эффектами, но на «желтое зрение» или ксантопсия что является известным побочным эффектом сантонина. Однако это оспаривается, особенно Арнольдом и Лофтусом (1991), которые отметили, что содержание сантонина было недостаточным, чтобы вызвать ксантопсию.

Смотрите также

  • Артемизин, гидроксилированное производное сантонина

Рекомендации

  1. ^ первоисточник, Фармакопея США, 1898 г.
  2. ^ По Британская энциклопедия (Издание 1911 г.)
  3. ^ Современные ботаники также перечисляют Artemisia cina или же Левантская полынь как окончательный источник; это также подтверждается утверждениями в формулярах, опубликованных в период расцвета использования сантонина, таких как King's American Dispensatory.
  4. ^ Кингз-Американский диспансер, 1898 г. (эта работа сейчас в свободном доступе)
  5. ^ Botanical.com (статья о левантийском семени червя, первоисточнике сантонина)
  6. ^ Woodward, R. B .; Brutschy, F.J .; Баер, Гарольд (1948). «Строение сантоновой кислоты». Журнал Американского химического общества. 70 (12): 4216–4221. Дои:10.1021 / ja01192a070. PMID  18105974.
  7. ^ Клемо, Джордж Роджер; Хаворт, Роберт Даунс (1930). «CCCXL. — Состав сантонина. Часть III. Доказательство положения метильных групп». J. Chem. Soc.: 2579–2582. Дои:10.1039 / JR9300002579.
  8. ^ Клемо, Джордж Роджер; Хаворт, Роберт Даунс; Уолтон, Эрик (1929). «CCCX. - Состав сантонина. Часть I. Синтез dl-сантоновой кислоты». J. Chem. Soc.: 2368–2387. Дои:10.1039 / JR9290002368.
  9. ^ Бартон, D.H.R; De Mayo, P .; Shafiq, M., J. Chem. Soc., 1958, 140–145. Бартон. D. H. R .; П. Т. Гиллам, П. Т., 1960, J. Chem. Soc., 4596-4599.
  10. ^ Метод in vitro химиотерапевтического исследования противоглистного действия, 1943 г. Э. Болдуин. Паразитология, 35, 89-111.
  11. ^ Schroeder, W. von, 1885, Arch. опыт Дорожка. Фармак., 19, 290.
  12. ^ Современная энциклопедия лекарств и терапевтический указатель, шестое издание, Drug Publications Inc, 1955 г.
  13. ^ Перегруппировки, катализируемые основанием В архиве 2009-02-07 в Wayback Machine
  14. ^ 1. de Kraker, J.W .; Franssen, M.C .; Dalm M.C .; де Гроот, А .; Bouwmeester, HJ; «Биосинтез гермакрена А карбоновой кислоты в корнях цикория. Демонстрация цитохрома P450 (+) - гермакрен-гидроксилазы и НАДФ + -зависимой сесквитерпеноиддегидрогеназы (ов), участвующих в биосинтезе сесквитерпенового лактона ». (2001). Plant Physiol. 125 (4): 1930-40.
  15. ^ Barton, D.H.R .; Moss, G.P .; Whittle, J.A .; «Исследования биосинтеза стероидов и терпеноидов. Часть I. Предварительное изучение биосинтеза сантонина ». (1968). J. Chem. Soc. 338 (8): 1813-18.
  16. ^ Троммсдорф, Германн (1834-01-01). "Убер Сантонин". Annalen der Pharmacie. 11 (2): 190–207. Дои:10.1002 / jlac.18340110207. ISSN  0365-5490.
  17. ^ Мацуура, Теруо; Сата, Ёситеру; Огура, Кацуюки; Мори, Маюми (1968-01-01). «Протоиндуцированные реакции. XXIII. Новое фотоизменение сантонина в твердом состоянии». Буквы Тетраэдра. 9 (44): 4627–4630. Дои:10.1016 / S0040-4039 (00) 72896-6. ISSN  0040-4039.
  18. ^ Натараджан, Арункумар; Tsai, C.K .; Хан, Саид I .; Маккаррен, Патрик; Houk, K. N .; Гарсия-Гарибай, Мигель А. (1 августа 2007 г.). «Фотоорганизация α-сантонина представляет собой реакцию от монокристалла к монокристаллу: раскрыта давняя тайна твердотельной органической химии». Журнал Американского химического общества. 129 (32): 9846–9847. Дои:10.1021 / ja073189o. ISSN  0002-7863. PMID  17645337.
  19. ^ Шип, А. Эмиль (1898). Тезаурус запатентованных препаратов и фармацевтических препаратов: включая «патентованные» лекарственные средства, патентованные фармацевтические препараты, специальные препараты с открытой формулой, синтетические лекарственные средства и т. Д.. Г. П. Энгельгард.
  20. ^ Журнал фармацевтических наук, Американская фармацевтическая ассоциация, 15 (июль 1926 г.), 575.
  21. ^ Erowid.org Абсент FAQ

В эту статью включен текст из публикации, которая сейчас находится в всеобщее достояние: Чисхолм, Хью, изд. (1911). "Сантонин ". Британская энциклопедия. 24 (11-е изд.). Издательство Кембриджского университета. п. 195.