Самоубийственный ген - Suicide gene

А суицидальный ген, в генетика, вызовет ячейка убить себя через апоптоз. Активация этих генов может быть вызвана многими процессами, но основным клеточным «переключателем», вызывающим апоптоз, является p53 белок. Стимуляция или введение (через генная терапия ) суицидных генов - потенциальный способ лечения рак или другие пролиферативные заболевания. Гены самоубийства составляют основу стратегии по повышению уязвимости раковых клеток, большей чувствительности к ним. химиотерапия. Подход заключался в присоединении частей генов, экспрессируемых в раковых клетках, к другим генам ферментов, не обнаруживаемых у млекопитающих, которые могут превращать безвредное вещество в вещество, токсичное для опухоль.^[1] Большинство суицидных генов опосредуют эту чувствительность, кодируя вирусные или бактериальные ферменты, которые превращают неактивное лекарство в токсичное. антиметаболиты которые подавляют синтез нуклеиновой кислоты. Гены суицида должны вводиться в клетки таким образом, чтобы обеспечить их захват и экспрессию как можно большим количеством раковых клеток, ограничивая при этом их экспрессию нормальными клетками. Самоубийственная генная терапия рака требует, чтобы вектор обладал способностью различать клетки-мишени и нецелевые клетки, раковые клетки и нормальные клетки.^[2]

Конечная цель лечения рака - полное уничтожение всех раковых клеток, при этом все здоровые клетки остаются невредимыми. Одной из наиболее многообещающих терапевтических стратегий в этом отношении является генная терапия суицида рака (CSGT), которая быстро выходит на новые рубежи. Терапевтический успех CSGT в первую очередь зависит от точности доставки терапевтических трансгенов только в раковые клетки. Это решается путем обнаружения и нацеливания на уникальные или / или сверхэкспрессированные биомаркеры, отображаемые на раковых клетках и раковых стволовых клетках. Специфичность терапевтических эффектов рака дополнительно повышается за счет создания конструкций ДНК, которые ставят терапевтические гены под контроль промоторов, специфичных для раковых клеток. Доставка суицидных генов к раковым клеткам осуществляется с помощью вирусных, а также синтетических векторов, которые управляются специфическими для рака антителами и лигандами. Варианты доставки также включают сконструированные стволовые клетки с тропизмом к раку. Основные механизмы, вызывающие гибель раковых клеток, включают: трансгенную экспрессию тимидинкиназ, цитозиндезаминаз, внутриклеточных антител, теломераз, каспаз, ДНКаз. Принимаются меры предосторожности для устранения рисков, связанных с трансгенезом. Прогресс в области геномики и протеомики должен помочь нам в определении специфических биомаркеров рака и метаболических путей для разработки новых стратегий клинических испытаний целевой и персонализированной генной терапии рака. При введении гена в злокачественную опухоль опухоль уменьшится в размерах и, возможно, полностью исчезнет, ​​если все отдельные клетки получат копию гена.

Когда образец ДНК вируса берется из собственных здоровых клеток пациента, вирусу нет необходимости отличать раковые клетки от здоровых. Кроме того, преимущество заключается в том, что он также способен предотвратить метастазирование в случае смерти опухоли.

Гены самоубийцы часто используются в биотехнологии для молекулярного клонирования. Векторы включают в себя гены самоубийства для организма (например, Кишечная палочка ). Проект клонирования направлен на замену суицидного гена желаемым фрагментом. Улучшается выбор векторов, несущих желаемый фрагмент, поскольку векторы, сохраняющие суицидный ген, приводят к гибели клеток.

Апоптоз

Основная статья: Апоптоз

Есть два способа смерти клетки: некроз и апоптоз. Некроз возникает, когда клетка повреждена внешней силой, такой как яд, телесное повреждение, инфекция или отключение от кровоснабжения. Когда клетки умирают от некроза, это довольно неприятное дело. Причины смерти воспаление что может вызвать дальнейшие травмы внутри тела. С другой стороны, апоптоз относительно цивилизован. Многие клетки подвергаются запрограммированной гибели или апоптозу во время внутриутробного развития. Форма гибели клеток, при которой запрограммированная последовательность событий приводит к уничтожению клеток без выброса вредных веществ в окружающую среду. Апоптоз играет решающую роль в развитии и поддержании здоровья организма, устраняя старые клетки, ненужные клетки и нездоровые клетки. Человеческое тело заменяет около миллиона клеток в секунду. Когда клетка вынуждена совершить самоубийство, белки вызывают каспасы приступить к действиям. Они разрушают клеточные компоненты, необходимые для выживания, и стимулируют выработку ферментов, известных как ДНКаза, которые разрушают ДНК в ядре клетки. Ячейка сжимается и излучает сигналы бедствия, на которые отвечает макрофаги. Макрофаги очищают сморщенные клетки, не оставляя следов, поэтому у этих клеток нет шансов нанести ущерб, который наносят некротические клетки. Апоптоз также отличается от некроза тем, что он необходим для развития человека. Например, в утробе наши пальцы рук и ног связаны друг с другом своего рода перепонками. Апоптоз - это то, что заставляет эту перепонку исчезать, оставляя нам 10 отдельных цифр. По мере развития нашего мозга, тела, тела создает на миллионы клеток больше, чем ему нужно; те, которые не образуют синаптических связей, подвергаются апоптозу, так что оставшиеся клетки хорошо функционируют. Запрограммированная гибель клеток также необходима для запуска процесса менструации. Это не значит, что апоптоз - идеальный процесс. Вместо того, чтобы умирать из-за травмы, клетки, прошедшие апоптоз, умирают в ответ на сигналы внутри тела. Когда клетки распознают вирусы и генные мутации, они могут вызвать смерть, чтобы предотвратить распространение повреждений. Ученые пытаются узнать, как они могут модулировать апоптоз, чтобы контролировать, какие клетки живут, а какие подвергаются запрограммированной гибели. Например, противораковые препараты и радиация запускают апоптоз в пораженных клетках. Многие заболевания и расстройства связаны с жизнью и смертью клеток - повышенный апоптоз является характеристикой СПИДа, болезни Альцгеймера и Паркинсона, а снижение апоптоза может сигнализировать о волчанке или раке. Понимание того, как регулировать апоптоз, может стать первым шагом к лечению этих состояний.^[3]

Слишком слабый или слишком сильный апоптоз может играть роль во многих заболеваниях. Когда апоптоз не работает должным образом, клетки, которые необходимо удалить, могут сохраняться и становиться бессмертными, например, при раке и лейкемии. когда апоптоз работает слишком хорошо, он убивает слишком много клеток и вызывает серьезные повреждения тканей. Это имеет место при инсультах и ​​нейродегенеративных расстройствах, таких как болезнь Альцгеймера, Хантингтона и болезнь Паркинсона. Также известен как запрограммированная смерть клеток и самоубийство клеток.^[4]

Лечение рака

Одна из задач лечения рака - как уничтожить злокачественные опухоли, не повреждая здоровые клетки. Новый метод, который показывает большие перспективы для достижения этой цели, использует использование гена самоубийства. Ген суицида - это ген, который заставляет клетку убивать себя через апоптоз. В настоящее время используются два метода генной терапии суицида. Ген-направленная фермент-продуцирующая терапия (GDEPT) использует ген, взятый из раковой клетки, а затем модифицированный другими генами для образования ферментов, безвредных для здоровых клеток.^[5] Этот чужеродный фермент внедряется в опухолевые клетки, где он высвобождает пролекарство, которое представляет собой небольшую молекулу, безвредную для здоровых клеток, но разрушительную для раковых клеток. Модифицированный суицидный ген превращает нетоксичное пролекарство в цитотоксическое вещество. Второй метод суицидальной генной терапии называется вирус-направленная ферментно-пролекарственная терапия. При этом в качестве носителя или вектора используется вирус, такой как простой герпес или вирус простуды, для доставки модифицированных генов в раковые клетки. Не следует ожидать, что генная терапия суицида полностью устранит необходимость в химиотерапии и лучевой терапии всех раковых опухолей. Однако повреждение, нанесенное опухолевым клеткам, делает их более восприимчивыми к химиотерапии или радиации. Этот подход уже доказал свою эффективность против рака простаты и мочевого пузыря. Применение суицидальной генной терапии распространяется также на несколько других форм рака. Больные раком часто испытывают подавленную иммунную систему, поэтому они могут страдать от некоторых побочных эффектов от использования вируса в качестве агента доставки.^{[нужна цитата ]}

использованная литература

1. Карджу, Захра; Чен, Сюгуан; Хатефи, Араш (22 мая 2015 г.). «Прогресс и проблемы с использованием суицидальных генов для таргетной терапии рака». Расширенные обзоры доставки лекарств. 99 (Pt A): 113–28. Дои:10.1016 / j.addr.2015.05.009. ISSN  1872-8294. ЧВК  4758904. PMID  26004498.
2. "Самоубийственный ген". MedicineNet. Получено 15 ноября 2014.
3. "Что такое апоптоз?". Как это работает. 2010-03-31. Получено 15 ноября 2014.
4. «Определение апоптоза - Медицинский словарь: Определения популярных терминов, определенных на MedTerms». Medicinenet.com. Получено 15 ноября 2014.
5. Карджу, Захра; Чен, Сюгуан; Хатефи, Араш (2016). «Прогресс и проблемы с использованием суицидальных генов для таргетной терапии рака». Расширенные обзоры доставки лекарств. 99: 113–28. Дои:10.1016 / j.addr.2015.05.009. ЧВК  4758904. PMID  26004498.