Тасквинимод - Tasquinimod

Тасквинимод
Химическая структура tasquinimod.svg
Легальное положение
Легальное положение
  • Экспериментальный
Фармакокинетический данные
Устранение период полураспада40 ± 16 часов[1]
Идентификаторы
Количество CAS
PubChem CID
IUPHAR / BPS
ChemSpider
UNII
ЧЭМБЛ
Панель управления CompTox (EPA)
Химические и физические данные
ФормулаC20ЧАС17F3N2О4
Молярная масса406.361 г · моль−1
3D модель (JSmol )
 ☒NпроверятьY (что это?)

Тасквинимод (ABR-215050, CID 54682876) - экспериментальный препарат, который в настоящее время исследуется для лечения солидных опухолей. Тасквинимод в основном изучался в рак простаты, но его механизм действия предполагает, что его можно использовать для лечения других видов рака. Устойчивый к кастрации рак простаты (CRPC), ранее называвшийся гормонорезистентным или гормонорезистентным раком простаты, представляет собой рак простаты, который растет, несмотря на медикаментозную или хирургическую терапию депривацией андрогенов. Тасквинимод нацелен на микросреду опухоли и противодействует развитию рака, подавляя ангиогенез и метастазирование, а также модулируя иммунную систему.[2][3][4][5] Сейчас в фазе III развитие,[6][7] после успешных результатов исследования фазы II.[7][8][9]

История

Совместные исследования лабораторий Школа медицины Джона Хопкинса и Active Biotech Research AB определили тасквинимод в качестве ведущего агента для разработки лечения рака простаты.[2][10][11] Тасквинимод был одним из нескольких вариантов хинолин-3-карбоксамида второго поколения, синтезированных с использованием препарата. Роквинимекс в качестве отправной точки, и он хорошо показал себя в доклинических исследованиях рака модели.[2][11][12][13]

В апреле 2011 г. Ипсен и Active Biotech вступили в широкое партнерство для совместной разработки тасквинимода для лечения рака. Active Biotech предоставила Ipsen исключительные права на коммерциализацию тасквинимода по всему миру, за исключением Северной и Южной Америки и Японии, где Active Biotech сохранила за собой все коммерческие и маркетинговые права.[14]

Механизм действия

Tasquinimod - новый низкомолекулярный ингибитор, который воздействует на микроокружение опухоли, контролируя накопление и иммуносупрессивные, проангиогенные и прометастатические функции регуляторных миелоидных клеток (также называемых миелоидными супрессорными клетками).[2][4][5][15] Он связывает и подавляет взаимодействие S100A9, иммуномодулирующий белок, который способствует развитию опухоли,[16] влияет на супрессивные и проангиогенные клетки в микроокружении опухоли,[16][17][18] и участвует в создании дометастатические ниши.[17]

Тасквинимод может также воздействовать на микроокружение опухоли, подавляя гипоксический ответ опухоли, при котором индуцируются гены, участвующие в адаптации и выживании клеток во время гипоксии.[3] Тасквинимод уменьшает опухоль ангиогенез; но его антиангиогенные эффекты, по-видимому, не связаны с фактор роста эндотелия сосудов (VEGF) нейтрализация или ингибирование тирозинкиназы рецептора VEGF.[2][13]

Клинические исследования

В 2009 году было завершено рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование фазы II, в котором сравнивали тасквинимод с плацебо у 206 мужчин с метастатическим CRPC.[8] Первичной конечной точкой исследования было показать разницу в количестве пациентов с прогрессированием заболевания через 6 месяцев.[8] Доля пациентов, у которых не было прогрессирования заболевания через 6 месяцев, составляла 69% для пациентов, получавших тасквинимод, по сравнению с 37% для пациентов, получавших плацебо (p <0,001).[8] Медиана выживаемость без прогрессирования (ВБП) была значительно улучшена у пациентов, получавших тасквинимод, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо (7,6 против 3,3 месяцев; отношение рисков [HR] 0,57; 95% доверительный интервал [ДИ] 0,39, 0,85, p = 0,0042).[8] Таким образом, Тасквинимод задерживал прогрессирование заболевания примерно на 4,3 месяца. Общая выживаемость (ОВ), наблюдаемая у пациентов, получавших тасквинимод, была дольше, чем сообщалось ранее в этой популяции пациентов.[9] Средняя общая выживаемость составила 33,4 месяца для группы тасквинимода по сравнению с 30,4 месяца для группы плацебо (p = 0,49).[9] Используя многомерный анализ, лечение тасквинимодом было связано с преимуществом ОВ с HR 0,64 (95% ДИ 0,42, 0,97, p = 0,034).[9] Было высказано предположение, что пролонгирование ВБП, наблюдаемое при лечении тасквинимодом, может привести к увеличению выживаемости у мужчин с метастатическим CRPC. Кроме того, более сильная тенденция к увеличению выживаемости наблюдалась у пациентов с метастазами в кости; 34,2 для группы тасквинимода по сравнению с 27,1 месяца для группы плацебо (ОР 0,73, 95% ДИ 0,46, 1,17, p = 0,19).[9]

Анализ данных по безопасности за период до 3 лет из исследований фазы II показал, что связанные с лечением неблагоприятные события были легкими или умеренными, управляемыми и менее частыми после 2 месяцев терапии.[7] Наблюдаемые нежелательные явления включали желудочно-кишечные расстройства, утомляемость, скелетно-мышечные боли, а также повышение некоторых лабораторных показателей.[7]

Рандомизированное контролируемое исследование фазы III под названием 10TASQ10[6] для подтверждения влияния тасквинимода на прогрессирование заболевания. Более 1200 пациентов с бессимптомным или умеренно симптоматическим метастатическим CRPC были успешно включены в исследование, как и планировалось в клиническом протоколе.[7] Ожидается, что исследование будет завершено в 2016 году.[6] Другие признаки в настоящее время изучаются.[6][19]

Рекомендации

  1. ^ Братт О, Хэггман М., Альгрен Дж., Нордле О, Бьорк А., Дамбер Дж. Э. (октябрь 2009 г.). «Открытые клинические исследования фазы I тасквинимода у пациентов с устойчивым к кастрации раком простаты». Британский журнал рака. 101 (8): 1233–40. Дои:10.1038 / sj.bjc.6605322. ЧВК  2768463. PMID  19755981.
  2. ^ а б c d е Исаакс Дж. Т., Пили Р., Цянь Д. З., Далримпл С. Л., Гарнизон Дж. Б., Киприану Н. и др. (Декабрь 2006 г.). «Идентификация ABR-215050 как ведущего хинолин-3-карбоксамидного антиангиогенного агента второго поколения для лечения рака простаты». Простаты. 66 (16): 1768–78. Дои:10.1002 / pros.20509. PMID  16955399.
  3. ^ а б Исаакс Дж. Т., Энтони Л., Далримпл С. Л., Бреннен В. Н., Гербер С., Хаммерс Н. и др. (Февраль 2013). «Tasquinimod является аллостерическим модулятором передачи сигналов выживания HDAC4 в скомпрометированной микросреде рака». Исследования рака. 73 (4): 1386–99. Дои:10.1158 / 0008-5472.CAN-12-2730. ЧВК  3578133. PMID  23149916.
  4. ^ а б Келлберг Э., Фогл Т., Либерг Д., Олссон А., Бьорк П., Викстрём П. и др. (2012). Лебедева И.В. (ред.). «Взаимодействие S100A9 с TLR4 способствует росту опухоли». PLOS ONE. 7 (3): e34207. Bibcode:2012PLoSO ... 734207K. Дои:10.1371 / journal.pone.0034207. ЧВК  3314596. PMID  22470535.
  5. ^ а б Jennbacken K, Welén K, Olsson A, Axelsson B., Törngren M, Damber JE, Leanderson T. (июнь 2012 г.). «Ингибирование метастазов в модели устойчивого к кастрации рака простаты с помощью хинолин-3-карбоксамида тасквинимода (ABR-215050)». Простаты. 72 (8): 913–24. Дои:10.1002 / pros.21495. PMID  22287276.
  6. ^ а б c d Номер клинического исследования NCT01234311 за "Исследование Tasquinimod у мужчин с метастатическим кастраторезистентным раком простаты" в ClinicalTrials.gov
  7. ^ а б c d е «Active Biotech и Ipsen объявляют о завершении набора участников клинического исследования фазы III тасквинимода при раке простаты» (Пресс-релиз). Активная биотехнология. 10 декабря 2012 г.. Получено 4 января 2014.
  8. ^ а б c d е Пили Р., Хэггман М., Стадлер В. М., Гингрич Дж. Р., Ассикис В. Дж., Бьорк А. и др. (Октябрь 2011 г.). «Фаза II рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования тасквинимода у мужчин с минимально симптоматическим метастатическим кастратрезистентным раком простаты». Журнал клинической онкологии. 29 (30): 4022–8. Дои:10.1200 / JCO.2011.35.6295. PMID  21931019.
  9. ^ а б c d е Армстронг AJ, Haggman M, Stadler WM, Gingrich JR, Assikis VJ, Polikoff J и др. (Июнь 2012 г.). Тасквинимод и выживаемость у мужчин с метастатическим устойчивым к кастрации раком простаты: результаты долгосрочного наблюдения в рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании фазы II (PDF). Ежегодное собрание Американского общества клинической онкологии. Чикаго. Архивировано из оригинал (PDF) 4 марта 2016 г.
  10. ^ Björk P, Björk A, Vogl T., Stenström M, Liberg D, Olsson A и др. (Апрель 2009 г.). Акира С. (ред.). «Идентификация человеческого S100A9 как новой мишени для лечения аутоиммунного заболевания посредством связывания с хинолин-3-карбоксамидами». PLOS Биология. 7 (4): e97. Дои:10.1371 / journal.pbio.1000097. ЧВК  2671563. PMID  19402754.
  11. ^ а б Айзекс Дж. Т. (октябрь 2010 г.). «Долгий и извилистый путь к разработке тасквинимода как перорального хинолин-3-карбоксамидного антиангиогенного препарата второго поколения для лечения рака простаты». Заключение эксперта по исследуемым препаратам. 19 (10): 1235–43. Дои:10.1517/13543784.2010.514262. ЧВК  4124623. PMID  20836618.
  12. ^ Dalrymple SL, Becker RE, Isaacs JT (май 2007 г.). «Хинолин-3-карбоксамидный антиангиогенный агент, тасквинимод, усиливает противораковую эффективность андрогенов и таксотера, не влияя на сывороточный PSA непосредственно в человеческих ксенотрансплантатах». Простаты. 67 (7): 790–7. Дои:10.1002 / pros.20573. PMID  17373719.
  13. ^ а б Олссон А., Бьорк А., Валлон-Кристерсон Дж., Исаакс Дж. Т., Лендерсон Т. (май 2010 г.). «Тасквинимод (ABR-215050), хинолин-3-карбоксамидный антиангиогенный агент, модулирующий экспрессию тромбоспондина-1 в опухолях простаты человека». Молекулярный рак. 9: 107. Дои:10.1186/1476-4598-9-107. ЧВК  2885345. PMID  20470445.
  14. ^ «Active Biotech и Ipsen вступают в широкое партнерство для совместной разработки и коммерциализации TASQ в России» (Пресс-релиз). Активная биотехнология. 18 апреля 2011 г.. Получено 4 января 2014.
  15. ^ Мердок К., Мутана М., Коффелт С.Б., Льюис К.Э. (август 2008 г.). «Роль миелоидных клеток в стимулировании ангиогенеза опухоли». Обзоры природы. Рак. 8 (8): 618–31. Дои:10.1038 / nrc2444. PMID  18633355. S2CID  20327545.
  16. ^ а б Туровская О., Фоелл Д., Синха П., Фогл Т., Ньюлин Р., Наяк Дж. И др. (Октябрь 2008 г.). «RAGE, карбоксилированные гликаны и S100A8 / A9 играют важную роль в канцерогенезе, связанном с колитом». Канцерогенез. 29 (10): 2035–43. Дои:10.1093 / carcin / bgn188. ЧВК  2556970. PMID  18689872.
  17. ^ а б Рафии С., Лайден Д. (декабрь 2006 г.). «Хемокины S100 опосредуют закладки преметастатических ниш». Природа клеточной биологии. 8 (12): 1321–3. Дои:10.1038 / ncb1206-1321. ЧВК  2955889. PMID  17139281.
  18. ^ Синха П., Окоро С., Фоелл Д., Фриз Х. Х., Остранд-Розенберг С., Срикришна Г. (октябрь 2008 г.). «Провоспалительные белки S100 регулируют накопление миелоидных супрессорных клеток». Журнал иммунологии. 181 (7): 4666–75. Дои:10.4049 / jimmunol.181.7.4666. ЧВК  2810501. PMID  18802069.
  19. ^ Номер клинического исследования NCT01743469 для «Исследования с применением тасквинимода для лечения пациентов в четырех независимых группах гепатоцеллюлярного рака, рака яичников, почечных клеток и рака желудка» в ClinicalTrials.gov