Запаздывание анафазы - Anaphase lag

Запаздывание анафазы является следствием события во время деление клеток где сестра хроматиды не отделяются друг от друга должным образом из-за неправильного формирование шпинделя.[1] Хромосома или хроматида не перемещаются должным образом во время анафаза и дочерние клетки потеряют некоторую генетическую информацию. Это одна из многих причин анеуплоидия. Это событие может произойти как в мейоз и митоз с уникальными последствиями. В любом случае запаздывание анафазы приведет к тому, что одна дочерняя клетка получит полный набор хромосом, в то время как другая не будет иметь одного парного набора хромосом, создавая форму моносомия.[2] Выживет ли клетка, зависит от того, какая сестринская хроматида была потеряна, и от фонового геномного состояния клетки. Прохождение аномального количества хромосом будет иметь уникальные последствия в отношении мозаика и развитие, а также прогрессирование и неоднородность рака.[3]

Механизмы

Есть два примечательных механизма, вызывающих задержку анафазы, каждый из которых характеризуется меротельным присоединением кинетохоры к микротрубочки отвечает за разделение хроматид.[4] Меротелические вложения возникают, когда один центромера кинетохора прикрепляется к микротрубочки исходящие от обоих полюсов веретена делящейся клетки. Меротелические прикрепления могут происходить двумя способами: прикрепления веретена центросомы с обоих полюсов на одной и той же кинетохоре хроматиды.[5] или образование третьей центросомы, веретена микротрубочек которой прикрепляются к кинетохоре хроматид.[6] Поскольку хроматида тянется в двух противоположных направлениях или от правильного центриоль, он не может мигрировать в массу сегрегированных хроматид ни на одном полюсе. Если миграция значительно задерживается, реформация ядер начнется без полного набора хромосом. Этот ядерная оболочка формирование также наблюдается для одинокой отстающей сестринской хроматиды, образующей микронуклеус. В микронуклеус обладает способностью сохраняться в дочерней клетке, но с аномальными механизмами репликации и обслуживания. Это позволяет накапливать мутации, увеличивая вероятность будущих событий неправильной сегрегации.[2] В целом эти события вызывают проблемные анеуплоидные клетки с повышенной геномной нестабильностью. Это имеет важные последствия для развития и сохранения раковых заболеваний, а также изнурительных заболеваний развития.[7]

Признак рака

Одним из признаков образования и стойкости рака является геномная нестабильность, ссылаясь на повышенную частоту мутаций последовательности, перестройки хромосом и анеуплоидии.[8] Нестабильность позволяет злокачественному новообразованию все больше отклоняться от нормального роста и деления клеток, что может привести к появлению новых черт, таких как ангиогенез, уклонение от иммунной системы и потеря клеточный цикл гены контрольных точек. Анеуплоидия - это резкое отклонение от нормального кариотип, как таковая потенциальная неоднородность внутри этих клеток делает диагностику и лечение все более трудными.[7]

Геномные причины

В последние годы подчеркивается возрастающее значение геномной нестабильности для прогрессирования рака.[9] Есть много способов вызвать анеуплоидию, однако геномная предрасположенность к этим событиям менее изучена. Что касается меротелика кинетохора привязанности, связанные с запаздыванием анафазы, задействованы несколько генов. Аврора Б - это киназа активен в конце метафаза, и было показано, что он функционирует как контрольная точка для правильного прикрепления центриоль веретена к хроматиде кинетохоры. Когда Aurora B частично подавлялась низкомолекулярным препаратом, Cimini et. al. наблюдается отставание хроматид с возрастающей частотой.[10] Точно так же мутации гена Stag2 были связаны с повышенной анеуплоидией при раке. Stag2 кодирует белок когезин, ответственный за удерживание сестринских хроматид вместе до анафазы. Визуализация клеток с помощью Stag2 нокауты показали повышенную частоту запаздывающих анафазных хроматид; последующий генная коррекция в человеческом глиобластома линии клеток снизили возникновение этой геномной нестабильности.[11]

Прогноз и лечение

Вследствие этого геномная нестабильность, образовавшиеся раковые клетки могут последовательно расходиться и приобретать новые черты. Эта внутриопухолевая гетерогенность создает массу опухоли с различным геномным фоном, а также уникальными клеточными характеристиками и чувствительностью к лекарствам.[7] Несколько исследовательских групп показали, что гетерогенность и геномная нестабильность в значительной степени коррелируют с плохими исходами для пациентов и агрессивным раком.[12] Чанг-Мин Чой и др. al. исследовали выживаемость лиц с аденоканиномой легкого. Те люди с более высоким уровнем хромосомной нестабильности были связаны с худшими кривыми 5-летней выживаемости.[13] Это аналогично наблюдалось в колоректальном исследовании Walther et. al.[14] Эти более агрессивные гетерогенные опухоли также создают уникальные трудности для схем лечения.[15] Чтобы поддержать эту гипотезу, Duesberg et. al. протестировали лекарственную чувствительность на клеточных линиях с анеуплоидией и без нее. В то время как диплоидные клеточные линии оставались чувствительными к лекарствам, анеуплоидные линии показали заметное увеличение частоты мутаций, устойчивости к лекарствам и непреднамеренных морфологических изменений клеточных фенотипов.[16] Поскольку важность геномная нестабильность При продолжении прогноза / лечения рака определение причин и последствий таких механизмов, как запаздывание анафазы, будет иметь решающее значение для понимания того, как развивается рак, а также для разработки более эффективных многоцелевых методов лечения.

Рекомендации

  1. ^ «Молекулярная генетика человека». Архивировано из оригинал 29 июня 2007 г. Цитировать журнал требует | журнал = (помощь)
  2. ^ а б Голландия, Эндрю Дж; Кливленд, Дон В. (июнь 2012 г.). «Нарушение баланса: происхождение и влияние анеуплоидии на рак». Отчеты EMBO. 13 (6): 501–514. Дои:10.1038 / embor.2012.55. ISSN  1469-221X. ЧВК  3367240. PMID  22565320.
  3. ^ Гордон, Дэвид Дж .; Ресио, Бенджамин; Пеллман, Дэвид (март 2012). «Причины и последствия анеуплоидии при раке». Природа Обзоры Генетика. 13 (3): 189–203. Дои:10.1038 / nrg3123. ISSN  1471-0064. PMID  22269907.
  4. ^ Редли, Патрик М .; Гасич, Ивана; Меральди, Патрик; Нигг, Эрих А .; Сантамария, Анна (10.10.2016). «Комплекс Ska способствует активности Aurora B, обеспечивая биориентацию хромосом». Журнал клеточной биологии. 215 (1): 77–93. Дои:10.1083 / jcb.201603019. ISSN  0021-9525. ЧВК  5057281. PMID  27697923.
  5. ^ Чимини, Даниэла; Фиораванти, Даниэла; Лосось, E.D .; Деграсси, Франческа (01.02.2002). «Ориентация меротелических кинетохор в сравнении с моноориентацией хромосом в происхождении отстающих хромосом в первичных клетках человека». Журнал клеточной науки. 115 (3): 507–515. ISSN  0021-9533. PMID  11861758.
  6. ^ Cosenza, Marco R .; Каццола, Анна; Россберг, Анник; Schieber, Nicole L .; Конотоп, Глеб; Бауш, Елена; Слынько, Алла; Холланд-Летц, Тим; Raab, Marc S .; Дубаш, Тарониш; Глимм, Ханно; Поппельройтер, Свен; Герольд-Менде, Кристель; Шваб, Янник; Кремер, Алвин (22.08.2017). «Асимметричные числа центриолей на полюсах веретена вызывают расслоение хромосом при раке». Отчеты по ячейкам. 20 (8): 1906–1920. Дои:10.1016 / j.celrep.2017.08.005. ISSN  2211-1247. PMID  28834753.
  7. ^ а б c Чен, Гуанбо; Mulla, Wahid A .; Кучаравы, Андрей; Цай, Хун-Цзи; Рубинштейн, Борис; Конкрайт, Джулиана; Маккроски, Скотт; Брэдфорд, Уильям Д .; Уимс, Лорен (12 февраля 2015 г.). «Ориентация на адаптивность гетерогенных анеуплоидов». Клетка. 160 (4): 771–784. Дои:10.1016 / j.cell.2015.01.026. ISSN  0092-8674. ЧВК  4328141. PMID  25679766.
  8. ^ Ханахан, Дуглас; Вайнберг, Роберт А. (2011-03-04). «Признаки рака: следующее поколение». Клетка. 144 (5): 646–674. Дои:10.1016 / j.cell.2011.02.013. ISSN  0092-8674. PMID  21376230.
  9. ^ Чимини, Даниэла (1 сентября 2008 г.). «Меротелическая ориентация кинетохор, анеуплоидия и рак». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Обзоры на рак. 1786 (1): 32–40. Дои:10.1016 / j.bbcan.2008.05.003. ISSN  0304-419X. PMID  18549824.
  10. ^ Чимини, Даниэла; Ван, Сяоху; Hirel, Christophe B .; Лосось, E.D. (05.09.2006). «Киназа Aurora способствует обороту микротрубочек кинетохор для уменьшения ошибок сегрегации хромосом». Текущая биология. 16 (17): 1711–1718. Дои:10.1016 / j.cub.2006.07.022. ISSN  0960-9822. PMID  16950108.
  11. ^ Соломон, Дэвид А .; Ким, Тэён; Диас-Мартинес, Лаура А .; Справедливо, Джошлин; Elkahloun, Abdel G .; Харрис, Брент Т .; Торецкий, Джеффри А .; Розенберг, Стивен А .; Шукла, Нерав (19.08.2011). «Мутационная инактивация STAG2 вызывает анеуплоидию рака человека». Наука. 333 (6045): 1039–1043. Дои:10.1126 / science.1203619. ISSN  0036-8075. ЧВК  3374335. PMID  21852505.
  12. ^ МакГранахан, Николас; Баррелл, Ребекка А .; Эндесфельдер, Дэвид; Novelli, Marco R .; Суантон, Чарльз (2012-06-01). «Хромосомная нестабильность рака: терапевтические и диагностические проблемы». Отчеты EMBO. 13 (6): 528–538. Дои:10.1038 / embor.2012.61. ISSN  1469-3178. ЧВК  3367245. PMID  22595889.
  13. ^ Чой, Чанг-Мин; Со, Кван Вон; Чан, Се Джин; О, Ён-Мок; Шим, Тэ-Сун; Ким, У Сон; Ли, Донг-Сун; Ли, Санг-До (2009-04-01). «Хромосомная нестабильность - фактор риска плохого прогноза аденокарциномы легкого: флуоресцентный гибридизационный анализ in situ залитой парафином ткани корейских пациентов». Рак легких. 64 (1): 66–70. Дои:10.1016 / j.lungcan.2008.07.016. ISSN  0169-5002. PMID  18814932.
  14. ^ Вальтер, А .; Houlston, R .; Томлинсон, И. (2008-07-01). «Связь между хромосомной нестабильностью и прогнозом при колоректальном раке: метаанализ». Кишечник. 57 (7): 941–950. CiteSeerX  10.1.1.1019.9550. Дои:10.1136 / gut.2007.135004. ISSN  0017-5749. PMID  18364437.
  15. ^ Ли, Элвин Дж. Икс; Эндесфельдер, Дэвид; Роуэн, Эндрю Дж; Вальтер, Аксель; Биркбак, Николай Дж; Futreal, П. Эндрю; Вниз, Джулиан; Салласи, Золтан; Томлинсон, Ян П. М. (01.03.2011). «Хромосомная нестабильность придает внутреннюю множественную лекарственную устойчивость». Исследования рака. 71 (5): 1858–1870. Дои:10.1158 / 0008-5472.CAN-10-3604. ISSN  0008-5472. ЧВК  3059493. PMID  21363922.
  16. ^ Duesberg, P .; Stindl, R .; Хельманн, Р. (2000-12-19). «Объяснение высокой частоты мутаций раковых клеток к лекарственной и множественной лекарственной устойчивости за счет реассортации хромосом, катализируемой анеуплоидией». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 97 (26): 14295–14300. Дои:10.1073 / пнас.97.26.14295. ISSN  0027-8424. ЧВК  18912. PMID  11121035.