Апоптосома - Apoptosome

Трехмерная структура комплекса апоптосома человека-CARD.
Трехмерная структура комплекса апоптосома человека-CARD. синий: платформа апоптосомы; пурпурный: КАРТОЧНЫЙ диск[1]

В апоптосома большой четвертичный белок структура сформировалась в процессе апоптоз. Его образование провоцируется высвобождением цитохром с от митохондрии в ответ на внутренний (внутренний) или внешний (внешний) стимул гибели клеток. Стимулы могут варьироваться от Повреждение ДНК и вирусная инфекция на сигналы развития, например, ведущие к деградации головастик хвост.

В клетках млекопитающих однажды цитохром с высвобождается, связывается с цитозольным белком Апаф-1 для облегчения образования апоптосомы. Раннее биохимическое исследование предполагает соотношение цитохрома c и apaf-1 два к одному для образования апоптосом. Однако недавние структурные исследования показывают, что соотношение цитохрома с и апаф-1 является однозначным. Также было показано, что нуклеотид dATP поскольку третий компонент связывается с apaf-1, его точная роль все еще обсуждается. Апоптосома млекопитающего никогда не кристаллизовалась, но апоптосома APAF-1 / цитохром-c человека была визуализирована при более низких (2 нм ) разрешение криогенным просвечивающая электронная микроскопия в 2002,[2] обнаружение гептамерной частицы в форме колеса с 7-кратной симметрией. Недавно структура апоптосомы человека со средним разрешением (9,5 Ангстрема) была также решена с помощью криоэлектронная микроскопия, что позволяет сделать однозначный вывод для положений всех доменов APAF-1 (CARD, NBARC и WD40) и цитохрома c. Также теперь имеется кристаллическая структура мономерной неактивной субъединицы Apaf-1 (PDB 3SFZ).[1][3]

После образования апоптосома может рекрутировать и активировать неактивные про-каспаза-9. После активации эта инициаторная каспаза может активировать эффекторные каспазы и запускать каскад событий, ведущих к апоптозу.

История

Термин «апоптосома» впервые был введен в статье Ёсихидэ Цудзимото 1998 г. «Роль Белки семейства Bcl-2 в апоптоз: апоптосомы или митохондрии ?".[4] Однако до этого апоптосома была известна как тройной комплекс. Этот комплекс включал каспаза-9 и Bcl-XL каждый из которых связан с определенным Апаф-1 домен. Тогда считалось, что образование этого комплекса играет регулирующую роль в млекопитающее гибель клеток.[5] В декабре того же года в «Журнале биологической химии» была опубликована еще одна статья, в которой говорилось, что Apaf-1 является регулятором апоптоза посредством активации прокаспазы-9.[6]

Критерии апоптосомы были изложены в 1999 году. Во-первых, это должен быть большой комплекс (более 1,3 миллиона дальтон). Во-вторых, его формирование требует гидролиз высокоэнергетической связи АТФ или dATP. И, наконец, он должен активировать прокаспазу-9 в ее функциональной форме. Образование этого комплекса - точка невозврата, и произойдет апоптоз. Стабильный APAF-1 и цитохром мутимерный комплекс соответствует этому описанию, и теперь называется апоптосомой.[7]

Считалось, что апоптосома мутимерный комплекс по двум причинам. Во-первых, сблизить несколько молекул прокаспазы-9 для расщепления. А во-вторых, повысить порог апоптоза, поэтому неспецифическая утечка цитохром с не приведет к апоптозу.[7]

Как только апоптосома была установлена ​​как активатор прокаспазы-9, мутации в этом пути стали важной областью исследований. Некоторые примеры включают человека лейкемия клетки рак яичников и вирусные инфекции.[8][9][10] Текущие области исследований для этого пути будут обсуждены более подробно. Также существуют скрытые пути гибели клеток, которые не зависят от APAF-1 и, следовательно, от апоптосомы. Эти пути также не зависят от каспазы-3 и 9. Эти скрытые пути апоптоза более медленные, но могут оказаться полезными в дальнейших исследованиях.[11]

Псевдоатомная структура апоптосомы человека.
Псевдоатомная структура апоптосомы человека

(Юань и др., 2010, Структура комплекса CARD апоптосома-прокаспаза-9[1]

Структура

Апоптосома - это мультимолекулярная холоэнзим комплекс, собранный вокруг адапторного белка Apaf1 (фактор активации апоптотической протеазы 1) на митохондрии -опосредованный апоптоз который должен стимулироваться каким-либо типом стрессового сигнала. Для образования апоптосомы необходимо присутствие АТФ / dATP и цитохром с в цитозоль.[12]Стрессовый стимул может вызвать выброс цитохрома с в цитоплазму, который затем связывается с C-конец Apaf-1 в области, содержащей несколько повторов WD-40.[2] В олигомеризация Apaf-1, по-видимому, сопровождается синхронным набором прокаспаза-9 к КАРТОЧНЫЙ мотив на Апаф-1 N-конец.[2] Апоптосома запускает активацию каспасы в внутренний путь из апоптоз.[12]

В форме колеса гептамерный комплекс с семеричной симметричной структурой апоптосомы был впервые обнаружен при разрешении 27 Å электронная криомикроскопия методы и имеет расчетную массу около 1 МДа (Acehan et al. 2002).[2] Эта похожая на колесо частица имеет семь спиц и центральную ступицу. Дистальный отдел спицы имеет ярко выраженную Y-образную форму.[12] Домен хаба соединен с доменом Y изогнутой рукой. Каждый Y-домен состоит из двух долей (большой и маленькой), между которыми расположены сайты связывания цитохрома c.[12] Поскольку разрешение структуры апоптосомы было относительно низким, были предложены две противоречивые модели сборки апоптосомы. Одна модель предполагает, что домены NOD образуют центральный узел, а домены CARD образуют более свободное кольцо наверху области NOD.[2] Другая модель предполагает, что Apaf-1 организован расширенным образом, так что как N-концевой CARD, так и область связывания нуклеотидов образуют центральный узел апоптосомы, тогда как 13 WD-40 повторяет составляют две доли.[12] Большая доля образована семью повторами, а малая доля - шестью повторами.[12] Каждая молекула каспазы-9 связывает домен CARD в центральном узле, образуя куполообразную структуру.[12] Это противоречие было разрешено недавней структурой с высоким разрешением человеческого комплекса CARD апоптосома-прокаспаза-9.[1] Эта структура ясно продемонстрировала, что только участки NOD образуют центральный узел апоптосомы (см. Рисунки), тогда как CARD гибко связан с платформой апоптосомы и становится неупорядоченным в основном состоянии апоптосомы.[1] Как только апоптосома связывается с прокаспазой-9, карты Apaf-1 и карты прокаспазы-9 образуют гибкую дискообразную структуру, расположенную над платформой.[1] Количество WD-40 повторяет также оказалось, что 15 вместо 13,[1] и состоит из 7-лопастного бета-винта и 8-лопастного бета-винта.[1]

Данные Ванга и его коллег показывают, что стехиометрическое соотношение прокаспазы-9 к Apaf-1 в комплексе составляет приблизительно 1: 1.[7] Это было дополнительно подтверждено количественным масс-спектрометрическим анализом.[13] Доказано, что стехиометрия цитохрома с по отношению к Apaf-1 в составе комплекса составляет 1: 1.[1] Есть некоторые дискуссии о том, требуется ли стабильное включение цитохрома c в апоптосому после олигомеризации, но недавние структурные данные подтверждают идею, что цитохром c стабилизирует олигомерные апоптосомы человека.[1] Однако цитохром с может не требоваться для сборки апоптосомы у видов, не относящихся к млекопитающим, таких как черви и дрозофилы.[14] Кроме того, сообщалось, что несколько других молекул, в первую очередь каспаза-3, очищаются совместно с апоптосомами.[7] и было доказано, что каспаза-3 способна связывать комплекс апоптосома-прокаспаза-9.[13]

Apaf-1 составляет основу апоптосомы. Он имеет три отдельных участка: N-концевой домен рекрутирования каспазы (CARD, остатки 1–90), центральную область связывания нуклеотидов и олигомеризации (NB-ARC / NOD, 128–586) и C-концевую область WD40 ( 613–1248), составляющие белок около 140 кДа.[2]

  • CARD домен Апаф-1 взаимодействует с прокаспазой-9 и участвует в рекрутинге внутри апоптосомы.[2]
  • Область NB-ARC / NOD демонстрирует значительное сходство последовательностей с белком Ced-4 C. elegans.[2]
  • С-концевой участок WD40 Apaf1 содержит 15 WD-40 повторяет структурирован в две области в форме пропеллера.[1] Повторы WD-40 представляют собой последовательности длиной около 40 аминокислот, которые заканчиваются на Trp-Asp и обычно участвуют во взаимодействии белок-белок.[2]

Короткий линкер и связывающие нуклеотид a / b домены (NBD), которые содержат консервативные боксы Walker A (p-петля 155-161) и B (239-243), следуют за N-концевым доменом CARD.[2] Боксы Walker A / B важны для связывания dATP / ATP и Mg2 +.[1][2] За NBD следует небольшой спиральный домен (HD1), второй линкер и консервативный домен крылатой спирали (WHD).[2] Область NOD включает NBD, HD1 и WHD, создавая домен АТФазы, который является частью Семейство ААА + АТФаз.[1][2] На стыке между NOD и повторами WD-40 присутствует суперспиральный домен (HD2).[1] Повторы WD40 находятся в группах по восемь и семь с соединяющими их линкерами.[1]

Апоптосомы человека, плодовой мухи и нематод

Апоптосомы у других организмов

Приведенные выше описания относятся к апоптосомам человека. Структуры комплекса апоптосом у других организмов имеют много общего, но имеют совершенно разные размеры и количество субъединиц, как показано на рисунке. Система плодовой мушки, называемая Dark, имеет кольцо из 8 субъединиц (PDB 4V4L).[14] Апоптосома нематоды, называемая CED-4, октамерна, но намного меньше (PDB 3LQQ) и не включает области, которые связывают цитохром C.[15]

Механизм действия

Инициация

Инициирование действия апоптосомы соответствует первым шагам в путь запрограммированной гибели клеток (PCD). У животных апоптоз может быть катализированный одним из двух способов; внешний путь включает связывание внеклеточных лигандов с трансмембранными рецепторами, в то время как внутренний путь иметь место в митохондрии.[16] Этот внутренний путь включает высвобождение цитохром с из митохондрий и последующее связывание с цитозольным белком Апаф-1.[16][17] Таким образом, высвобождение цитохрома с необходимо для инициации действия апоптосомы; этот выпуск регулируется несколькими способами, в первую очередь путем обнаружения кальций ион уровни.[16]

Выпуск цитохрома с

Предполагается, что высвобождение цитохрома с происходит одним из двух способов. Во-первых, проницаемость переходной поры (PTP), когда митохондрии получают сигнал, вызывающий смерть, и высвобождают белки межмембранного пространства (12). PTP состоит из зависимый от напряжения анионный канал (VDAC), внутренняя мембрана белок-транслокатор аденин-нуклеотидов (AdNT) и матричный белок циклофилин D (CyD) (12). Эта пора вызывает набухание митохондрий и внешняя митохондриальная мембрана до разрыва (Diamond & McCabe, 2007). С этим изменением в проницаемость, белки такие как цитохром с высвобождаются в цитозоль (12). Это изменение, вероятно, вызывает переход митохондриальной проницаемости (MPT), где митохондриальная трансмембранный потенциал коллапсирует, и производство АТФ прекращается (12). Подавление этого метода фармацевтическим агентом циклоспорин А (CsA), привели к открытию второго пути (13). Второй метод высвобождения цитохрома с не зависит от PTP и включает только VDAC. Члены семейства Bcl-2 проапоптотические белки может вызвать открытие VDAC (12). Это вызовет такое же высвобождение белков межмембранного пространства, включая цитохром с, и последующее возникновение MPT (12).

Апаф-1

а. Отсутствие цитохрома с

В отсутствие цитохрома с Apaf-1 существует в мономерный форма; считается, что WD-40 домен остаются свернутыми обратно на белок, сохраняя Apaf-1 в авто заблокировано государственный.[16] Кроме того, некоторые области настолько тесно связаны, что белок не может связываться ни с чем другим.[16] Это было определено через масс-спектрометрии что в автоингибированном или «заблокированном» состоянии АДФ связан с АТФазным доменом Apaf-1.[16] В этом состоянии этот белок уникален и не может активировать какие-либо каспасы.

б. Наличие цитохрома с

Цитохром c связывается с доменом WD-40 Apaf-1.[16] Это позволяет снять «блокировку», то есть этот домен больше не блокируется автоматически.[1][16] Тем не менее КАРТА и NB-ARC домены остаются в автоингибированном состоянии.[16] Домен CARD будет освобожден от этой блокировки только тогда, когда Apaf-1 связан с (d) ATP / ATP; когда ATP связывается, домену CARD будет разрешено связываться с Caspase-9.[1][16] Когда АДФ находится в домене АТФазы, олигомеризация ингибируется. Таким образом, связывание АТФ также позволяет олигомеризовать Apaf-1 в семиугольный структура, необходимая для последующей активации каспазы.[1][7][16] Мутации в АТФаза домен делает белок неактивным; однако метод контроля этого обмена АДФ-АТФ неясен.[1][7][16]Таким образом, олигомеризация может происходить только в присутствии 7 молекул цитохрома с, 7 белков Apaf-1 и достаточного количества (d) АТФ / АТФ.[7] Домен АТФазы принадлежит Семейство ААА + АТФаз; это семейство известно своей способностью связываться с другими доменами АТФазы и образовывать гекса- или гептамеры.[16] Затем апоптосома считается активной, если есть семь молекул Apaf-1, расположенных в форме колеса, ориентированных так, что домены NB-ARC находятся в центре.[1][16]

Активное действие апоптосом

Эта функциональная апоптосома затем может обеспечивать активацию платформы каспазы 9.[1][16]Каспаза 9 существует как зимоген в цитозоле и, как полагают, обнаруживается в клетках при 20 нМ.[16] Хотя известно, что зимоген не нужно расщеплять, чтобы стать активным,[16] После расщепления активность прокаспазы-9 может значительно возрасти.[13] Первая гипотеза состоит в том, что апоптосома обеспечивает место для димеризация двух молекул каспазы 9 до расщепления; эта гипотеза была поддержана Reidl & Salvasen в 2007 году. Вторая состоит в том, что расщепление происходит, пока каспаза 9 все еще находится в своей мономерной форме.[13][16] В каждом случае активация каспазы 9 приводит к активации полного каскада каспаз и последующей гибели клеток. Было высказано предположение, что эволюционная причина того, что мультимерный белковый комплекс, активирующий каспазный каскад, состоит в том, чтобы гарантировать, что следовые количества цитохрома c не вызовут случайно апоптоз.[7]

Области исследований

Что происходит, когда происходят мутации?

В то время как апоптоз необходим для естественного функционирования организма, мутации пути апоптосомы вызывают катастрофические последствия и изменения в организме. Мутации клеточного пути могут либо способствовать гибели клеток, либо препятствовать гибели клеток, вызывая огромное количество болезней в организме. Мутировавшие пути апоптоза, вызывающие заболевание, многочисленны и имеют широкий диапазон от рака из-за отсутствия активности апоптосомы, Болезнь Альцгеймера заболевание из-за слишком высокой активности апоптосом и многие другие нейродегенеративные заболевания, такие как Болезнь Паркинсона болезнь и болезнь Хантингтона.[18] Нейродегенеративные заболевания, такие как болезнь Альцгеймера, Паркинсона и Хантингтона, являются возрастными заболеваниями и включают усиление апоптоза, когда клетки умирают, которые все еще могут функционировать или которые способствуют поддержанию функции ткани. Apaf-1-ALT - это мутант Apaf-1, обнаруженный при раке простаты, который не имеет остатков 339-1248. Недавние структурные исследования апоптосомы доказывают, что Apaf-1-ALT не может образовывать апоптосомы, так как он пропускает ключевые структурные компоненты для сборки.[1]

Подавление апоптоза, вызывающего рак

Генетические и биохимические аномалии внутри клетки обычно вызывают запрограммированную гибель клеток, чтобы избавить организм от нерегулярной функции и развития клеток; однако раковые клетки приобрели мутации, которые позволяют им подавлять апоптоз и выжить. Химиотерапия, такая как ионизирующее излучение, была разработана для активации этих подавленных путей ПКС путем гиперстимуляции, чтобы способствовать нормальной ПКС.[19]

Мутации P53 при апоптозе

P53 функционирует как опухоль подавитель который участвует в предотвращении рака и естественным образом возникает в результате апоптоза. P53 заставляет клетки вступать в апоптоз и нарушать дальнейшее деление клеток, тем самым предотвращая превращение этой клетки в злокачественную (16). В большинстве случаев рака происходит мутация пути p53, что приводит к потере способности уничтожать дисфункциональные клетки. Функция P53 также может быть ответственна за ограниченную продолжительность жизни, когда мутации гена p53 вызывают экспрессию доминантно-отрицательных форм, дающих долгожителей. Например, в эксперименте с использованием C. elegans было обнаружено, что увеличение продолжительности жизни мутантов p53 зависит от увеличения аутофагии.[19] В другом эксперименте с использованием Дрозофилия мутация p53 оказывала как положительное, так и отрицательное влияние на продолжительность взрослой жизни, что свидетельствует о связи между половым дифференцированием, PCD и старением.[19] Определение того, как p53 влияет на продолжительность жизни, будет важной областью для будущих исследований.

Нацеливание на апоптосомы для лечения рака

Ингибирование апоптоза - одна из ключевых особенностей рака, поэтому поиск способов манипулирования и преодоления этого ингибирования для образования апоптосомы и активации каспаз важен для разработки новых методов лечения рака.[20] Способность напрямую вызывать активацию апоптосом важна для лечения рака, потому что инфицированные раковые гены не могут быть уничтожены, вызывая продолжение образования рака. Путем активации апоптосомы внешним стимулом может произойти апоптоз и избавиться от мутировавших клеток. В настоящее время используются многочисленные подходы для достижения этой цели, включая рекомбинантные биомолекулы, антисмысловые стратегии, генную терапию и классические органические соединения. комбинаторная химия воздействовать на специфические регуляторы апоптоза в подходе к коррекции избыточной или недостаточной гибели клеток при заболеваниях человека.[18]

В общем, повышающая регуляция антиапоптотических белков ведет к предотвращению апоптоза, который может быть решен с помощью ингибиторов, а понижающая регуляция антиапоптотических белков приводит к индукции апоптоза, который отменяется активаторами, которые способны связывать и изменять их Мероприятия. Важной молекулой-мишенью в терапии, основанной на апоптозе, является Bcl-2 для дизайна лекарств.[18] Bcl-2 был первым онкогеном, который, как было обнаружено, вызывает апоптоз, ингибирующий рак. Он сверхэкспрессируется в опухолях и устойчив к химиотерапии.[18] Ученые обнаружили, что связывание депрессоров с антиапоптотическими белками Bcl-2 ингибирует их и оставляет прямые активаторы свободными для взаимодействия с Bax и Бак.[18]

Другая целевая молекула для лечения рака включает семейство каспаз и их регуляторы. Ингибирование активности каспазы блокирует гибель клеток при заболеваниях человека, включая нейродегенеративные нарушения, инсульт, сердечный приступ и повреждение печени. Следовательно, ингибиторы каспаз являются многообещающим фармакологическим средством для лечения инсульта и других заболеваний человека. Есть несколько ингибиторов каспаз, которые в настоящее время находятся на доклинической стадии, которые показали многообещающие доказательства обратного действия некоторых нейродегенеративных заболеваний. В недавнем исследовании исследователи разработали обратимый каспаза-3 ингибитор назвал M-826 и протестировал его на модели мыши, где он блокировал повреждение ткани мозга. Кроме того, он был протестирован на мышах с болезнью Хантингтона, и ингибитор предотвращал гибель поперечнополосатых нейронов, обнаруживая многообещающие эффекты для дальнейшего изучения этого ингибитора каспаз.[18]

Комплекс апоптосом выявил новые потенциальные мишени для молекулярной терапии

Образование апоптосомы Apaf1 / каспаза-9 является решающим событием в апоптотическом каскаде. Выявление новых потенциальных лекарств, которые предотвращают или стабилизируют образование активного апоптосомного комплекса, является идеальной стратегией для лечения заболевания, характеризующегося чрезмерным или недостаточным апоптозом.[18] Недавно таурин было обнаружено, что он предотвращает индуцированный ишемией апоптоз кардиомиоцитов благодаря своей способности ингибировать образование апоптосом Apaf1 / каспаза-9, не предотвращая митохондриальную дисфункцию. Возможный механизм, с помощью которого таурин ингибирует образование апоптосом, был идентифицирован как способный снижать экспрессию каспазы-9, фундаментального компонента апоптосомы. Однако есть исследования, которые показывают, что Aparf1 и каспаза-9 играют независимые роли, отличные от апоптосомы, поэтому изменение их уровней также может изменить функцию клеток. Таким образом, несмотря на обнадеживающие экспериментальные данные, некоторые проблемы остаются нерешенными и ограничивают использование экспериментальных препаратов в клинической практике.[18]

Открытие ингибиторов апоптосомы предоставит новый терапевтический инструмент для лечения заболеваний, опосредованных апоптозом. Особое значение имеют те новые соединения, которые способны ингибировать стабильность и активность апоптосом, действуя на внутриклеточные белок-белковые взаимодействия без изменения уровней транскрипции компонентов апоптосомы.[18] Недавние структурные исследования апоптосомы могут предоставить ценные инструменты для разработки методов лечения, основанных на апоптосомах.[1][13]

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ а б c d е ж грамм час я j k л м п о п q р s т ты v ш Юань С., Ю Икс, Топф М, Людтке С.Дж., Ван Х, Акей CW. «Структура комплекса CARD апоптосома-прокаспаза-9». Структура. 2010 Май; 18 (5): 571-83.
  2. ^ а б c d е ж грамм час я j k л м Acehan D, Jiang X, Morgan DG, Heuser JE, Wang X, Akey CW (февраль 2002 г.). «Трехмерная структура апоптосомы: значение для сборки, связывания прокаспазы-9 и активации». Молекулярная клетка. 9 (2): 423–32. Дои:10.1016 / с1097-2765 (02) 00442-2. PMID  11864614.
  3. ^ Т. Ф. Рубольд; С. Вольгемут; С. Эшенбург (2011). «Кристаллическая структура полноразмерного Apaf-1: как сигнал смерти передается в митохондриальном пути апоптоза». Структура. 19 (8): 1074–1083. Дои:10.1016 / j.str.2011.05.013. PMID  21827944.
  4. ^ Цудзимото Y (ноябрь 1998 г.). «Роль белков семейства Bcl-2 в апоптозе: апоптосомы или митохондрии?». Гены в клетки. 3 (11): 697–707. Дои:10.1046 / j.1365-2443.1998.00223.x. PMID  9990505.
  5. ^ Pan, G .; О'Рурк, К .; Диксит, В. М. (1998). «Каспаза-9, Bcl-XL и Apaf-1 образуют тройной комплекс». Журнал биологической химии. 273 (10): 5841–845. Дои:10.1074 / jbc.273.10.5841. PMID  9488720.
  6. ^ Ху, Дин; Спенсер; Нуньес (1998). «Повторяющаяся область WD-40 регулирует самоассоциацию Apaf-1 и активацию прокаспазы-9». Журнал биологической химии. 273 (50): 33489–3494. Дои:10.1074 / jbc.273.50.33489. PMID  9837928.
  7. ^ а б c d е ж грамм час Цзоу Х, Ли И, Лю Х, Ван Х (апрель 1999 г.). «Мультимерный комплекс APAF-1 цитохрома c представляет собой функциональную апоптосому, которая активирует прокаспазу-9». Журнал биологической химии. 274 (17): 11549–56. Дои:10.1074 / jbc.274.17.11549. PMID  10206961.
  8. ^ Цзя Л., Сринивасула С.М., Лю FT, Newland AC, Фернандес-Алнемри Т., Алнемри Е.С., Келси С.М. (июль 2001 г.). «Дефицит белка Apaf-1 придает устойчивость к цитохром-c-зависимому апоптозу лейкозных клеток человека». Кровь. 98 (2): 414–21. Дои:10.1182 / blood.v98.2.414. PMID  11435311.
  9. ^ Битцер М., Армеану С., Принц Ф., Унгерехтс Г., Вибранец В., Шпигель М., Бернлёр С., Чеккони Ф., Грегор М., Нойберт В. Дж., Шульце-Остхофф К., Лауэр У. М. (август 2002 г.). «Независимая от каспазы-8 и Apaf-1 активация каспазы-9 в клетках, инфицированных вирусом Сендай». Журнал биологической химии. 277 (33): 29817–9824. Дои:10.1074 / jbc.M111898200. PMID  12021264.
  10. ^ Вольф Б. Б., Шулер М., Ли В., Эггерс-Седлет Б., Ли В., Тейлор П., Фицджеральд П., Миллс Б. Б., Грин Д. Р. (сентябрь 2001 г.). «Дефектная активация цитохром с-зависимой каспазы в клеточных линиях рака яичников из-за сниженной или отсутствующей активности фактора-1, активирующего апоптотические протеазы». Журнал биологической химии. 276 (36): 34244–51. Дои:10.1074 / jbc.M011778200. PMID  11429402.
  11. ^ Belmokhtar CA, Hillion J, Dudognon C, Fiorentino S, Flexor M, Lanotte M, Ségal-Bendirdjian E (август 2003 г.). «Апоптосомно-независимый путь апоптоза. Биохимический анализ дефектов APAF-1 и биологические результаты». Журнал биологической химии. 278 (32): 29571–80. Дои:10.1074 / jbc.M302924200. PMID  12773531.
  12. ^ а б c d е ж грамм Чекони Ф, Ферраро Э, Фуоко С, Страппазон Ф (2010). «Структура и регуляция апоптосом». Апоптосома: 27–39. Дои:10.1007/978-90-481-3415-1_2. ISBN  978-90-481-3414-4.
  13. ^ а б c d е Юань С., Ю Икс, Асара Дж. М., Хойзер Дж. Э., Людтке С. Дж. И Эйки CW. «Голо-апоптосома: активация прокаспазы-9 и взаимодействия с каспазой-3». Структура. 2011 августа; 19 (8): 1084-1096.
  14. ^ а б Юань С., Ю Икс, Топф М., Дорстин Л., Кумар С., Лудтке С.Дж. и Эйки К.В. «Структура апоптосомы дрозофилы при разрешении 6,9 Å». Структура. 2011 Январь; 19 (1): 128-140.
  15. ^ С. Ци; Y. Pang; Q. Hu; Q. Liu; Х. Ли; Ю. Чжоу; Т. Он; Q. Liang; Ю. Лю; X. Юань; Г. Луо; Х. Ли; Дж. Ван; Н. Ян; Ю. Ши (2010). «Кристаллическая структура апоптосомы Caenorhabditis elegans показывает октамерную сборку CED-4». Клетка. 141 (3): 446–457. Дои:10.1016 / j.cell.2010.03.017. PMID  20434985.
  16. ^ а б c d е ж грамм час я j k л м п о п q р Riedl SJ, Salvesen GS (май 2007 г.). «Апоптосома: сигнальная платформа гибели клеток». Обзоры природы. Молекулярная клеточная биология. 8 (5): 405–13. Дои:10.1038 / nrm2153. PMID  17377525.
  17. ^ Даймонд и МакКейб (2007). Митохондрии и растения запрограммировали гибель клеток. В: Логан Д.К. (ред.), Митохондрии растений. Annual Plant Review 2007, 31: 308–334.
  18. ^ а б c d е ж грамм час я Д'Амелио М., Тино Э., Чеккони Ф. (апрель 2008 г.). «Апоптосома: новые идеи и новые потенциальные цели для разработки лекарств». Фармацевтические исследования. 25 (4): 740–51. Дои:10.1007 / s11095-007-9396-z. ЧВК  2279152. PMID  17674158.
  19. ^ а б c Шен Дж, Башня Дж (декабрь 2009 г.). «Запрограммированная гибель клеток и апоптоз в регуляции старения и продолжительности жизни». Открытие медицины. 8 (43): 223–6. PMID  20040274.
  20. ^ Фишер У., Янссен К., Шульце-Остхофф К. (2007). «Передовые методы лечения апоптоза: панацея от рака?». Биопрепараты: клиническая иммунотерапия, биофармацевтические препараты и генная терапия. 21 (5): 273–97. Дои:10.2165/00063030-200721050-00001. PMID  17896835.