Оже-терапия - Auger therapy

Оже-терапия
Другие именаВ
Специальностьинтервенционная радиология

Оже-терапия это форма радиационная терапия для лечения рак который опирается на большое количество низкоэнергетических электроны (выпущено Эффект оже ) повредить раковые клетки, а не высокоэнергетические радиация используется в традиционной лучевой терапии.[1][2] Подобно другим формам лучевой терапии, Оже-терапия основана на радиационно-индуцированном повреждении рака. клетки (особенно ДНК ущерб) арестовать деление клеток, остановка опухоль рост и метастаз и убивают раковые клетки. Он отличается от других видов лучевой терапии тем, что электроны испускаются через Эффект оже (Оже-электроны) выделяются в больших количествах с низким кинетическая энергия.

Из-за своей низкой энергии эти электроны повреждают клетки на очень коротком расстоянии: меньше, чем размер одной клетки, порядка нанометры.[3] Такая доставка энергии на очень короткие расстояния позволяет проводить целенаправленную терапию, поскольку излучение нуклид должен находиться внутри клетки, чтобы вызвать повреждение ее ядро. Однако это техническая проблема; Оже-терапия должна проникать в свои клеточные мишени, чтобы быть наиболее эффективной.[3][4] Оже-терапевтические средства представляют собой небольшие молекулы, способные проникать в представляющие интерес клетки и связываться с конкретными субклеточными компонентами, которые содержат один (или несколько) тяжелых атомов, способных испускать электроны Оже посредством радиоактивного распада или внешнего возбуждения.[4]

Доза Оже

Двухлинейный график, синий на черном
Смоделированная доза излучения электрона в воде, где энергия ионизации воды при ~ 10 эВ показывает резонансное увеличение дозы. Верхняя и нижняя кривые - это соответственно короткий и длинный предельные диапазоны. В вакууме кинетическая энергия ½меv2 = 1 эВ означает скорость электронов 6 × 107 см / с, или 0,2% скорости света.

Энергию электронов в вакууме можно точно измерить с помощью детектора электронов в Клетка Фарадея, где предвзятость помещенный на клетку, точно определит энергию частицы, достигающей детектора. Диапазон электронов низкой энергии в ткани или воде, особенно электронов в нанометровом масштабе, нелегко измерить; это должно быть выведено, поскольку электроны с низкой энергией рассеиваются на большие углы и движутся по зигзагообразному пути, конечное расстояние которого необходимо учитывать статистически и на основе дифференциальных измерений электронов с более высокой энергией в гораздо более широком диапазоне. А 20эВ электрон в воде, например, может иметь диапазон 20 нм для 103Гр или 5 нм для 104,7 Гр. Для группы из 9-12 оже-электронов с энергией 12-18 эВ в воде (включая эффект ионизации воды примерно при 10 эВ) оценка в 106 Гр, вероятно, является достаточно точной. На рисунке показан расчет смоделированной дозы в воде для электрона с использованием Монте-Карло случайная прогулка[5] что дает до 0,1 МГр. Для умеренно тяжелого атома, чтобы получить дюжину или более электронов Оже в результате ионизации внутренней оболочки, доза Оже становится 106 Гр за событие.

Кандидаты на молекулярную модификацию с на месте доза

С большой локальной дозой на месте для молекулярной модификации наиболее очевидной целевой молекулой является дуплекс ДНК (где комплементарные цепи разделены несколькими нанометрами). Однако дуплексные атомы ДНК - это легкие элементы (с несколькими электронами в каждом). Даже если бы они могли быть вызваны пучком фотонов для доставки оже-электронов, при энергии менее 1 кэВ они были бы слишком мягкими, чтобы проникнуть в ткань в достаточной степени для терапии. Для лечения будут рассматриваться атомы среднего или тяжелого диапазона (от брома до платины, например), которые могут быть индуцированы достаточно жесткими рентгеновскими фотонами для генерации достаточного количества электронов для обеспечения низкоэнергетических зарядов в каскаде Оже.

Электроны брома нарушают экспрессию генов, специфичных для герпеса

Когда нормальная клетка трансформируется, бесконтрольно реплицируясь, многие необычные гены (включая вирусный материал, такой как гены герпеса, которые обычно не экспрессируются) экспрессируются со специфическими для вируса функциями. Молекула, предложенная для разрушения гена герпеса, - это BrdC, где Br заменяет метил (CH3) с почти таким же ионным радиусом и расположением (в 5-м положении для BrdU, который имеет молекулу кислорода вверху). Следовательно, BrdC можно окислить и использовать в качестве BrdU. До окисления BrdC был непригоден для использования в качестве dC или dU в клетках млекопитающих (за исключением гена герпеса, который мог включать BrdC). Атом брома состоит из мышьяк, с добавлением альфа-частица в ускоритель частиц формировать 77
Br
 (с периодом полураспада 57 часов с момента захвата его K-электрона протоном из нестабильного ядра. Это создает K-дыру в Br, что приводит к его каскаду Оже и разрушает ген герпеса, не убивая клетку.

Этот эксперимент проводился в 1970-х гг. Мемориальный онкологический центр им. Слоуна Кеттеринга Лоуренс Хелсон и К.Г.Ванг с использованием нейробластомы 10 клеточные культуры, Две культуры успешно прекратили репликацию клеток с помощью 77
Br
 in vitro, а за экспериментами следила группа голые мыши с имплантированными опухолями.

В in vivo Эксперименты на мышах были сложными, когда печень мышей отщепляла сахарный компонент BrdC, заставляя гены млекопитающих и герпеса включать 77
Br
-содержащая база, не делая различия между ними. Однако доза Оже с 77BrdC нарушила ген, специфичный для герпеса, в нескольких трансформированных культурах клеток.[нужна цитата ]


Доза, нацеленная на ДНК с использованием цисплатина

Группа противоопухолевых препаратов на основе металлов возникла с цисплатин, один из ведущих агентов в клинической практике. Цисплатин действует путем связывания с ДНК, образуя одну или две внутрицепочечных сшивки G-G. аддукт на 70% и аддукт A-G на ~ 20% основных бороздок двойная спираль. Планарный СНГ соединение (с той же стороны) состоит из квадратной молекулы с двумя атомами хлорида с одной стороны и двумя группами аммиака с другой стороны, сосредоточенными вокруг тяжелой платина (Pt), который может инициировать дозу Оже на месте. Попадая в клетку с низкой концентрацией NaCl, аквахлоридная группа отделяется от соединения (позволяя отсутствующему хлориду связывать основания G-G или A-G и изгибать спирали ДНК на 45 градусов, повреждая их). Несмотря на то что противоопухолевые препараты на основе платины используются в 70% химиотерапии, они не особенно эффективны против некоторых видов рака (например, опухолей груди и простаты).

Обоснование аква-Cl, отделяющее атом хлорида от цисплатина, когда он входит в клетку, и связывание их с аддуктами G-G или A-G в основных бороздках спиралей ДНК, можно применить к другим металлам, таким как рутений (Ru) - химически похож на платину. Рутений используется для покрытия анодной мишени маммографической рентгеновской трубки, что позволяет работать при любом напряжении (22-28кВп ) в зависимости от толщины сжатой груди и получения высококонтрастного изображения. Хотя рутений легче платины, его можно заставить обеспечить дозу Оже на месте к аддуктам ДНК и провести локализованную химиотерапию.[6][7]

Монохроматические рентгеновские лучи для индукции ионизации внутренней оболочки

Рентгеновская трубка с мишенью для пропускания линейных излучений

Монохроматические рентгеновские лучи могут направляться от синхротронное излучение, полученный из фильтрованного Кулиджа Рентгеновские трубки или от предпочтительных пропускающих рентгеновских трубок. Побудить ионизация внутренней оболочки с резонансным рассеянием на умеренно-тяжелом атоме с десятками электронов рентгеновское фотон энергия должна быть 30 кэВ или выше, чтобы проникнуть в ткань в терапевтических целях. Хотя синхротронное излучение чрезвычайно яркое и монохроматическое без термического рассеяние его яркость падает в четвертой степени энергии фотона. Например, при напряжении 15-20 кВ или выше рентгеновская трубка с молибденовой мишенью может доставлять столько же рентгеновского излучения. флюенс как типичный синхротрон. Рентгеновская трубка Кулиджа становится ярче на 1,7 кВп, а яркость синхротрона уменьшается на 4 кВ, что означает, что она не пригодна для оже-терапии.[нужна цитата ]


Рекомендации

  1. ^ Унак, П. (2002) Прицельная лучевая терапия опухолей. Бразильский архив биологии и технологий, 45 (SPE) 97-110.
  2. ^ Перссон, Л. Эффект Оже-электронов в радиационной дозиметрии - обзор. Шведский институт радиационной защиты, S-17116 Стокгольм, Швеция.
  3. ^ а б Кассис, А. (2003) Терапия рака оже-электронами: мы почти у цели? Журнал ядерной медицины, 44 (9) 1479-1481.
  4. ^ а б Састры, КСР. Биологические эффекты оже-эмиттера йода-125. Обзор. Отчет № 1 рабочей группы № 6 AAPM по ядерной медицине. Мед. Phys. 19 (6), 1361-1383, 1992.
  5. ^ J.Messungnoenab и др., Radiation Research 158, 657-660; 2002 г.
  6. ^ Ван, CG; Патент США 8 278 315; «Метод лучевой терапии с использованием рентгеновских лучей»; 2012 г.
  7. ^ Хэннон, Майкл Дж. «Противораковые препараты на основе металлов: от прошлого, основанного на химии платины, до постгеномного будущего разнообразной химии и биологии», Pure Appl. Chem. Vol.79, No. 12 pp 2243-2261, 2007.