Реакция Бишлера – Наперальского - Bischler–Napieralski reaction

Реакция Бишлера-Наперальского
Названный в честьАвгуст Бишлер
Бернар Наперальски
Тип реакцииРеакция образования кольца
Идентификаторы
Портал органической химииреакция Бишлера-Наперальского
RSC ID онтологииRXNO: 0000053

В Реакция Бишлера – Наперальского внутримолекулярный электрофильное ароматическое замещение реакция, которая позволяет циклизация β-арилэтиламидов или β-арилэтилкарбаматов. Впервые он был обнаружен в 1893 г. Август Бишлер и Бернар Наперальски [де ], в сотрудничестве с Базель Химический завод и Цюрихский университет. Реакция наиболее широко используется в синтезе дигидроизохинолинов, которые впоследствии могут быть окисленный к изохинолины.

Общая схема реакции Бишлера-Наперальского.

Механизмы

Механизм реакции Бишлера-Наперальского с участием иминовый эфир средний.
Механизм реакции Бишлера-Наперальского с участием нитрил средний.

В литературе описаны два типа механизмов реакции Бишлера – Наперальского. Механизм I включает промежуточное соединение дихлорфосфорилимин-сложный эфир, в то время как механизм II включает промежуточное соединение иона нитрилия (оба показаны в скобках). Эта механистическая вариативность проистекает из двусмысленности в сроках проведения устранение из карбонил кислород в стартовом амид. В Механизме I устранение происходит с я добываю формирование после циклизация; в то время как в Механизме II отщепление дает промежуточное соединение нитрилия прежний к циклизации. В настоящее время считается, что условия реакции влияют на преобладание одного механизма над другим (см. условия реакции ).

В определенной литературе к Механизму II добавлено формирование имидоилхлорид промежуточный продукт, производимый замена хлорида для Кислота Льюиса группа непосредственно перед ионом нитрилия.

Поскольку азот дигидроизохинолина является основным, необходима нейтрализация для получения депротонированного продукта.

Общие реактивы и условия

Реакция Бишлера – Наперальского осуществляется в рефлюкс кислотных условиях и требует обезвоживающий агент. Фосфорилхлорид (POCl3) широко используется и цитируется для этой цели. Кроме того, SnCl4 и BF3 эфир использовались с фенэтиламидами, а Tf2О и полифосфорная кислота (PPA) использовались с фенэтилкарбаматами. При отсутствии реагентов электронодонорный группы на бензол звенеть, пятиокись фосфора (П2О5) в кипящем POCl3 наиболее эффективен. В зависимости от используемого дегидратирующего реагента температура реакции варьируется от комнатной до 100 ° C.

Связанные реакции

Известно несколько реакций, связанных с реакцией Бишлера – Наперальского. в Реакция Моргана – Уоллса, линкер между ароматическим кольцом и амидным азотом представляет собой орто-замещенное ароматическое кольцо. Этот N-ацил 2-аминобифенил циклизуется с образованием фенантридин. В Реакция Пикте – Шпенглера происходит из β-ариламина через конденсация с альдегид. Эти два компонента образуют имин, который затем циклизуется с образованием тетрагидроизохинолина.

Реакция Пикте – Гамса

В Реакция Пикте – Гамса происходит из β-гидрокси-β-фенэтиламида. Он включает дополнительное обезвоживание в тех же условиях, что и циклизация, что дает изохинолин.[1][2] Как и в случае реакции Бишлера-Наперальского, для реакции Пикте-Гамса требуется сильно дегидратирующая кислота Льюиса, такая как фосфорилхлорид или пентоксид фосфора.Реакция Пикте – Гамса

Структурные эффекты и альтернативные продукты

Существуют задокументированные вариации реакции Бишлера-Наперальского, продукты которой различаются либо структурой исходного реагента, либо настройкой условий реакции, либо и тем, и другим. Например, исследование, проведенное Дои и его коллегами, предполагает, что наличие или отсутствие электронодонорных групп на арил доля β-арилэтиламидов и соотношение дегидратирующих реагентов влияют на характер замыкания кольца через электрофильное ароматическое замещение, что приводит к двум возможным продуктам (см. ниже). В других исследованиях вариаций реакции Бишлера-Наперальского изучались эффекты нитро и ацеталь арильные группы при образовании продукта (см. Рекомендации ).

Пример изменения механизма и продукта в реакции Бишлера-Наперальского. Обработка N- [2- (4-метоксифенил) этил] -4-метоксибензамида POCl3 приводит к образованию нормального продукта, 7-метокси-1- (4-метоксифенил) -3,4-дигидроизохинолина. Лечение исключительно P2О5 приводит к смеси нормального продукта и неожиданного продукта, 6-метокси-1- (4-метоксифенил) -3,4-дигидроизохинолина. Образование аномального продукта приписывают циклизации через ipso углерод на фенильном кольце с образованием спиро средний.

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ «Синтез Пикте-Гамса». Комплексные органические названия реакций и реагенты. 2010. С. 2206–2209. Дои:10.1002 / 9780470638859.conrr498. ISBN  9780470638859.
  2. ^ Фиттон, Алан О .; Фрост, Джонатан Р .; Zakaria, Marwan M .; Эндрю, Грэм (1973). «Наблюдения за механизмом реакции Пикте-Гамса». J. Chem. Soc., Chem. Commun. (22): 889–890. Дои:10.1039 / C39730000889.
  • Август Бишлер, Бернар Наперальски (1893). "Zur Kenntniss einer neuen Isochinolinsynthese". Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft. 26 (2): 1903–1908. Дои:10.1002 / cber.189302602143.
  • Capilla, A. S .; Romero, M .; Pujol, M.D .; Caignard, D. H .; Ренар, П. (2001). «Синтез изохинолинов и тетрагидроизохинолинов как потенциальных противоопухолевых средств». Тетраэдр. 57 (39): 8297. Дои:10.1016 / S0040-4020 (01) 00826-2.
  • Doi, S .; Shirai, N .; Сато, Ю. (1997). «Аномальные продукты в синтезе изохинолина Бишлера-Напиральски». J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 (15): 2217. Дои:10.1039 / a701332i.
  • Фодор, Г. и Нагубанди, С. (1980). «Корреляция реакций фон Брауна, Риттера, Бишлера-Наперальского, Бекмана и Шмидта через промежуточные соединения нитрилиевой соли». Тетраэдр. 36 (10): 1279. Дои:10.1016/0040-4020(80)85039-3.
  • Ishikawa, T .; Shimooka, K .; Нариока, Т .; Noguchi, S .; Сайто, Т .; Ishikawa, A .; Yamazaki, E .; Harayama, T .; Seki, H .; Ямагути, К. Дж. (2000). "Аномальные эффекты заместителей в реакции Бишлера-Наперальского 2-арил ароматических формамидов". Орг. Chem. 65 (26): 9143. Дои:10.1021 / jo0012849. PMID  11149862.
  • Wang, X.-j .; Tan, J .; Грозингер, К. (1998). «Значительно улучшенные условия для циклизации фенэтилкарбаматов в N-алкилированные 3,4-дигидроизохинолоны». Tetrahedron Lett. 39 (37): 6609. Дои:10.1016 / S0040-4039 (98) 01395-1.
  • Китсон, С. Л. (2007). «Механизм экзоциклических и эндоциклических продуктов дегидратации Бишлера-Наперальского в радиосинтезе (р) - (-) - [6a-14C] апоморфин ». J. Меченый CMPDS. И Радиофарм. 50 (5–6): 290. Дои:10.1002 / jlcr.1270.
  • Ли, Джи Дж. (2007). Именные реакции: сборник подробных механизмов и синтетических приложений. Берлин, Гейдельберг: Springer. Дои:10.1007/978-3-642-01053-8. ISBN  978-3-642-01053-8.CS1 maint: ref = harv (связь)