Ботромицин - Bottromycin

Ботромицин А2
Ботромицин A2.svg
Имена
Другие имена
Ботромицин А (2); Ботромициновая кислота А2, метиловый эфир
Идентификаторы
3D модель (JSmol )
ChemSpider
Характеристики
C42ЧАС62N8О7S
Молярная масса823,05608 г / моль−1
Если не указано иное, данные для материалов приводятся в их стандартное состояние (при 25 ° C [77 ° F], 100 кПа).
Ссылки на инфобоксы

Ботромицин макроциклический пептид с антибиотик Мероприятия. Впервые он был обнаружен в 1957 году как натуральный продукт изолирован от Streptomyces botropensis.[1] Было показано, что он подавляет резистентность к метициллину Золотистый стафилококк (MRSA ) и устойчивые к ванкомицину энтерококки (VRE ) среди прочего Грамположительные бактерии и микоплазма.[2] Ботромицин структурно отличается от обоих ванкомицин, а гликопептидный антибиотик, и метициллин, а бета-лактамный антибиотик.

Ботромицин связывается с сайтом A рибосома и блокирует привязку аминоацил-тРНК, тем самым подавляя синтез бактериального белка.[3] Хотя ботромицин проявляет антибактериальную активность in vitro, он еще не разработан в качестве клинического антибиотика, возможно, из-за его низкой стабильности в плазме крови.[2] Чтобы повысить его стабильность in vivo, были изучены некоторые производные ботромицина.[2]

В структуре ботромицина содержится макроциклический амидин также как и тиазол звенеть. Абсолютная стереохимия в нескольких хиральных центрах была определена по состоянию на 2009 год.[4] В 2012 году была опубликована трехмерная структура раствора ботромицина.[5] Структура раствора показала, что несколько метильных групп находятся на одной стороне структуры.

Ботромицин попадает в синтезированный рибосомами и посттрансляционно модифицированный пептид класс натурального продукта.[6]

История

Ботромицин был впервые выделен из Streptomyces botropensis в 1957 г.[1] С тех пор он был идентифицирован как минимум у двух других представителей рода Streptomyces;[6][7] Члены Streptomyces известны как продуценты вторичных метаболитов.[8] Ботромицин имеет уникальную структуру, состоящую из макроциклической амидиновой связи и четырех β-метилированных аминокислот. Ботромицин блокирует аминоацил тСвязывание РНК с рибосомой путем связывания с сайтом A 50-й субъединицы.[3] Хотя ботромицин был открыт более 50 лет назад, до последних лет после первоначальных исследований ботромицина не проводилось никаких исследований. Отсутствие исследований потенциально является результатом низкой стабильности ботромицина в плазме крови.[2] Однако уникальная структура и механизм действия недавно сделали ботромицин более мишенью для разработки лекарств, особенно с учетом роста устойчивости к антибиотикам.

Механизм действия

Схема механизма действия боттромицина

Механизм действия боттромицина был подтвержден почти через 20 лет после открытия ботромицина.[3] Ботромицин действует как антибиотик, подавляя синтез белка. Блокирует аминоацил тСвязывание РНК с рибосомой путем связывания с сайтом A 50-й субъединицы. Это приводит к высвобождению аминоацила тРНК из рибосомы и преждевременное прекращение синтеза белка. Сравнение других антибиотиков, которые, как известно, связываются с сайтом A рибосомы, включая микрококцин, тетрациклин, стрептомицин, и хлорамфеникол, предположил, что только ботромицин и хлорамфеникол вызывают высвобождение аминоацила тРНК из рибосомы. Из этих антибиотиков только микрококцин также является макроциклическим пептидом.

Определение структуры

Ботромицин вырабатывается естественным путем в виде ряда продуктов, различающихся по типу метилирования. Все продукты содержат метилирование валина и фенилаланина. Ботромицин A2 однократно метилирован по пролину, у ботромицина B отсутствует метилирование по пролину, а ботромицин C содержит дважды метилированный пролин.

О частичной структуре ботромицина сообщалось вскоре после первоначального открытия ботромицина. Первые структурные исследования опирались на традиционные методы анализа. Его пептид -подобная структура, включая присутствие глицина и валина, была впервые предложена комбинацией кислотных гидролиз, ацетилирование, нингидрин окрашивание и бумажная хроматография, среди других экспериментов.[9] Присутствие тиазольного кольца вместе с соседним β-метилированным фенилаланином было установлено окрашиванием нингидрином. перманганат калия окисление и сравнение с синтетическими стандартами.[10] О заместителе сложного метилового эфира сообщалось в 1958 году.[11] В том же исследовании также сообщалось, что продукт гидролиза Кунца, лишенный метилового эфира, был биологически неактивным. Позже Накамура и его коллеги сообщили, что ботромицин содержит трет-лейцин и СНГ-3-метилпролин.[12] Они также предложили линейную структуру иминогексапептида.[13]

Трехмерная структура раствора ботромицина A2, основанная на данных Gouda, et al.[5] Кислород, ярко-синий; азот красный; сера, желтый; основная цепь, зеленый

Эти ранние структурные исследования не были продолжены до недавнего времени с возобновлением интереса к ботромицину. В 1980-х и 1990-х годах была подтверждена структура циклического иминопептида на основе исследований ЯМР, с линейной боковой цепью, связанной с макроциклом через амидиновую связь.[14][15]

Однако его абсолютная стереохимия не была охарактеризована до 2009 года.[4] Стереохимия на углероде 18 и 25 была предложена путем сравнения предсказанных конформеров, полученных с использованием молекулярная динамика к экспериментальным ограничениям, полученным с помощью экспериментов ЯМР. Стереохимия на углероде 43 была подтверждена сравнением 1H ЯМР аутентичного продукта гидролиза химически синтезированного образца того же фрагмента. Наконец, оптическое вращение, 1Эксперименты с H ЯМР и HRMS с химически синтезированным ботромицином соответствовали экспериментам с биологически полученным ботромицином.

Трехмерная структура раствора ботромицина A2 была решена методом ЯМР в 2012 году.[5] Полная структура была получена с хорошим разрешением (RMSD 0,74 ± 0,59 Å), со RMSD 0,09 ± 0,06 Å для макроцикла. В этом исследовании было высказано предположение, что остаток метилированного пролина вносит вклад в ограниченную конформацию макроцикла. Было обнаружено, что остатки метилированного пролина и β-OMe аланина находятся на одной стороне боттроймицина A2, и было высказано предположение, что эта характеристика способствует связыванию ботромицина с сайтом рибосомы A.

Биосинтез

Производство бутромицина С. боттропенсис и С. чесотка, а также производство аналога ботромицина, называемого ботромицином D.[6][7][16][17] В 2012 году несколько групп независимо друг от друга подтвердили, что боттромицин продуцируется как природный продукт рибосомального пептида, который впоследствии посттрансляционно модифицирован. До этого было неясно, производится ли ботромицин негрибосомный пептид синтетазный аппарат (NRPS). Присутствие аминокислот, отличных от 20 протеиногенных аминокислот, часто является особенностью продуктов NRPS, поскольку механизм NRPS может напрямую включать другие аминокислоты, среди других химических строительных блоков. Синтез рибосомного пептида, который представляет собой тот же механизм, который производит все белки, обнаруженные в клетке, ограничен 20 протеиногенными аминокислотами. Однако было обнаружено, что боттромицин является сильно модифицированным рибосомным пептидом путем сочетания исследований генома и делеции генов.[7][16]

В синтезе рибосомного пептида конечный продукт является результатом модификаций исходного материала линейного пептида, транслируемого рибосомой из транскрипта мРНК. В С. чесотка пептид-предшественник, называемый BtmD, представляет собой пептид из 44 аминокислот.[7] Пептид-предшественник называется BmbC в С. боттропенсис.[16] Аминокислоты, образующие ядро ​​боттромицина, представляют собой остатки 2-9 в BtmD: Gly-Pro-Val-Val-Val-Phe-Asp-Cys. В ботромицине D последовательность представляет собой Gly-Pro-Ala-Val-Val-Phe-Asp-Cys, а пептид-предшественник называется BstA.[17] BstA имеет высокую гомологию последовательности с BtmD в области следующего пептида. В отличие от других природных продуктов рибосомальных пептидов, которые обычно синтезируются с отщепляемым лидерным пептидом, ботромицин синтезируется с последующим пептидом. Присутствие последующего пептида было идентифицировано с помощью биоинформатического анализа кластера биосинтеза ботромицина.

Аннотированный кластер генов биосинтеза ботромицина в С. боттропенсис[16]

Идентифицирован полный кластер биосинтетических генов ботромицина. Предполагается, что он будет содержать 13 генов, включая пептид-предшественник (обозначение будет следовать за Кроуном и его коллегами;[7] другие исследования дали аналогичные результаты). Один из генов в кластере, btmL, предлагается стать регулятор транскрипции. Другой ген, btmA, предлагается экспортировать ботромицин. Ожидается, что оставшиеся десять генов модифицируют пептид-предшественник. btmD от линейного пептида до конечного макроциклического продукта.

Аннотации генов и предполагаемые функции у продуцентов ботромицина
С. чесоткаС. боттропенсисWMMB272Прогнозируемая функция
btmAbmbTbstKГлавный фасилитатор суперсемейства / перевозчик
btmBbmbAbstBо-Метилтрансфераза
btmCbmbBbstCРадикальная SAM метилтрансфераза
btmDbmbCbstAПептид-предшественник
btmEbmbDbstDYcaO-домен
btmFbmbEbstEYcaO-домен
btmGbmbFbstFРадикальная SAM метилтрансфераза
btmHbmbGbstGα / β гидролаза
btmIbmbHbstHМеталло-зависимая гидролаза
btmJbmbIbstIЦитохром P450
btmKbmbJbstJРадикальная SAM метилтрансфераза
btmLbmbRРегулятор транскрипции
btmMbmbKАминопептидаза M17

А биосинтетический путь была выдвинута гипотеза на основе предложенных функций генов (см. рисунок). btmMс гомологией с аминопептидазами Zn + 2, как предполагается, расщепляет N-концевой остаток метионина, который не присутствует в конечном продукте ботромицина. btmE и btmF оба содержат YcaO -подобные домены. Считается, что один. Хотя неясно, какой фермент отвечает за какую стадию, предполагается, что один катализирует образование макроциклического амидина, а другой катализирует образование тиазолина. btmJ, кодирующий фермент с гомологией цитохрома P450, может окислять тиазолин до тиазола. btmH или же btmI оба имеют гомологию с гидролитическими ферментами (α / β гидролаза и металло-зависимая гидролаза соответственно) могут катализировать последующий пептидный гидролиз. Альтернативная предлагаемая роль для btmH или же btmI должен функционировать как циклодегидратаза при макроциклизации. Исследования делеции генов не смогли выяснить функцию других белков в кластере.[7]

Путь биосинтеза ботромицина, предложенный Crone, et al.

Метилтрансферазы в биосинтетическом кластере

Биоинформатический анализ выявил четыре метилтрансферазы в кластере. Биоинформатика предполагает, что btmB, является О-метилтрансфераза, а остальные три btmC, грамм и K, находятся радикальный S-аденозилметионин (SAM) метилтрансферазы. Полагают, что радикальные метилтрансферазы SAM образуют β-метилатные аминокислотные остатки в пептиде-предшественнике. btmC считается, что метилирует фенилаланин, btmG считается, что метилирует как валины, так и btmK Считается, что метилирует пролин на основании исследований делеции генов.[6][7]

Три предполагаемых радикальных SAM метилтрансферазы, кодируемые в этом пути, интересны как по механистическим, так и по биосинтетическим причинам. Радикальные метилтрансферазы SAM могут метилировать субстраты по необычному механизму. С биосинтетической точки зрения β-метилирование аминокислот в натуральных продуктах очень необычно. Политеонамид B, пептидный натуральный продукт, продуцируемый морским симбионтом, является единственным другим структурно охарактеризованным примером прямого β-метилирования пептидного природного продукта. Предложенный перенос метила от фермента, использующего SAM, был подтвержден более ранними исследованиями кормления меченым метионином; меченый метионин используется потому, что метионин превращается в SAM внутри клеток.[18] Более того, в этом исследовании использовался метионин со стереоспецифической меткой ([метил- (2ЧАС-3H)] - (2S, метил-р) -метионин), чтобы показать, что метилирование происходит с чистым сохранением стереохимии метильной группы. Автор предположил, что чистое удержание указывает на радикальный механизм с промежуточным соединением B12.[18] Радикальный перенос с Кобаламин Кофактор B12 и SAM были показаны с несколькими охарактеризованными радикальными метилтрансферазами SAM. Хотя данные указывают на радикальное β-метилирование во время биосинтеза боттромицина, еще предстоит увидеть, будут ли поддержаны биоинформатические гипотезы и исследования питания in vitro анализы активности.

Замена Val3Ala в ботромицине D не изменяет паттерн β-метилирования между ботромицином A2 и D, поскольку Val3 является единственным валином. нет метилированный в ботромицин A2. Таким образом, в биосинтетическом кластере ботромицина D все еще существует три предсказанных радикальных SAM-зависимых фермента: bstC, bstF, и bstJ.[17]

По состоянию на 2013 год все опубликованные биосинтетические исследования были биоинформатическими или клеточными. Биохимических анализов, прямо демонстрирующих функцию белка, еще не опубликовано. Похоже, что in vitro ожидаются механистические исследования для лучшего выяснения пути биосинтеза.

Полный синтез

Избранные ключевые этапы полного синтеза ботромицина, описанные Shimamura et al.

Полный синтез ботромицина был завершен в 2009 году.[4] Синтез состоял из 17 этапов. Хотя боттромицин представляет собой натуральный продукт на основе пептидов, он содержит необычный макроцикл и тиазольный гетероцикл, поэтому полный синтез не может быть осуществлен с использованием традиционных твердофазный пептидный синтез. Синтез осуществляли с использованием комбинации пептидного связывания и других методов. Чтобы получить первичный промежуточный тиа-β-Ala-OMe, последовательность конденсации, Реакция Манниха, и выполняли стадии декарбоксилирования, катализируемого палладием. Этот промежуточный продукт был получен стереоселективно. Для получения амидиновой связи промежуточный трипептид был соединен с фталоил-защищенным тиоамидом посредством ртутной конденсации с использованием трифторметансульфоната ртути (II) (Hg (OTf)2) с получением разветвленного промежуточного амидина. Для получения макроцикла конечного продукта требовалась макролактамизация амидинсодержащего промежуточного продукта. Макролактамизацию проводили с 1-этил-3- (3-диметиламинопропил) карбодиимид (EDCI) и iPr2NEt давал конечный продукт, ботромицин А2. Чтобы подтвердить, что синтезированный ботромицин А2 имел ту же стереохимию, что и природный ботромицин А2, продукт был изучен с помощью оптическое вращение, 1Рука 13C ЯМР, ИК и HRMS. Было обнаружено, что данные соответствуют данным изолированного ботромицина А2. Кроме того, было обнаружено, что синтетический образец ботромицина обладает антибактериальной активностью против MRSA и VRE, хотя количественные данные не приводятся. Полный рендеринг синтетической схемы можно увидеть под свернутой ссылкой на синтетическую схему.

Ключевые этапы альтернативного синтеза макроцикла, описанные Ackermann et al.

В 2012 году сообщалось об альтернативном синтезе макроциклической кольцевой системы ботромицина и амидиновой связи.[19] Синтез проводился в 10 шагов. В отличие от предыдущего синтеза, Акерман и его коллеги синтезировали линейный пептид и достигли образования внутримолекулярного амидина, используя S-метилированный эндотиопептид. Эндотиопептид был получен тио-уги реакция. Полученный макроцикл получали в виде рацемической смеси по амидиновой связи. Полную синтетическую схему можно просмотреть под свернутой ссылкой на синтетическую схему.

Производные

Сравнение ботромицина А2 с синтетическим производным пропилкетона[2] и к бутромицину D.[17]

После полного синтеза ботромицина Кобаяши и его коллеги синтезировали ряд производных ботромицина и оценили их активность против MRSA и против VRE.[2] Были исследованы только производные группы метилового эфира, поскольку они обнаружили, что метиловый эфир важен для антибактериальной активности и нестабилен в плазме крови. Была синтезирована серия из семнадцати производных, которые делятся на три основные категории: амид производные, мочевина производные и кетон производные. Все аналоги, за исключением аналогов карбоновой кислоты и гидразида, были дериватизированы из изолированного ботромицина А2 с использованием активированного сложного эфира азида. Производные были протестированы против шести грамположительных штаммов бактерий: Золотистый стафилококк FDA209P, S. aureus Смит, MRSA HH-1, MRSA 92-1191, Enterococcus faecalis NCTC12201 и E. faecalis NCTC12203 (оба VRE).

Ботромицин А2 имел низкую микромолярную активность по отношению ко всем протестированным штаммам, в диапазоне от МИК 0,5 мкг / мл в E. faecalis NCTC12203 до 2 мкг / мл в MRSA HH-1. Было обнаружено, что семейства амидов и производных мочевины обладают более слабой антибактериальной активностью, чем ботромицин А2, против S. aureus, MRSA и VRE. Значения MIC для производных амида и мочевины, как правило, были в четыре раза выше, чем для ботромицина A2. Однако они были значительно более стабильны в плазме мышей, чем ботромицин А2. Ботромицин А2 полностью разлагался в плазме мыши через 10 минут и проявлял 0% остаточную активность после воздействия крысиной сыворотки. Только одно производное имело остаточную активность менее 50%. Напротив, многие производные сохраняли значительный процент остаточной активности против MRSA после воздействия сыворотки. Было обнаружено, что промежуточные соединения тиоэфиров к производным кетона нестабильны, демонстрируя остаточную активность 0%, хотя они обладают улучшенной антибактериальной активностью, демонстрируя субмикромолярные значения MIC. Было обнаружено, что пропилкетон является наиболее многообещающим производным из всех полученных аналогов, проявляя как антибактериальную активность против тестируемых бактериальных штаммов, так и стабильность в плазме, сохраняя 100% остаточную активность. Значения МИК, полученные для пропильного производного, были такими же, как и для ботромицина А2, за исключением случая NCTC12201, который имел МИК 2 мкг / мл для производного и МИК 1 мкг / мл для ботромицина А2. Сводка значений MIC для протестированных бактериальных штаммов приведена ниже.

Даже наименее активные производные ботромицина проявляли большую активность против VRE, чем ванкомицин, который использовался в качестве контрольного антибиотика в этом исследовании. Производное пропила и ботромицин А2 обладали антимикробной активностью, аналогичной линезолид, синтетический антибиотик, активный против грамположительных бактерий, включая MRSA и VRE, во всех изученных штаммах бактерий. В целом результаты этого исследования показали, что дальнейшие модификации ботромицина могут привести к более стабильному и эффективному антибиотику.

СложныйS. aureus FDA209P (мкг / мл)S. aureus Smith (мкг / мл)MRSA HH-1 (мкг / мл)MRSA 92-1191 (мкг / мл)VRE NCTC12201 (мкг / мл)VRE NCTC12203 (мкг / мл)Остаточная активность против MRSA (%)
Ботромицин А2111210.50
Гидролизованный ботромицин А2 (карбоновая кислота)64646412812832-
Производное пропила111220.5100
Ванкомицин110.51>128>128-
Линезолид222222-

Также было обнаружено природное производное ботромицина, ботромицин D.[17] Производится в морской Streptomyces вид, штамм WMMB272. Хотя метиловый эфир все еще присутствует в боттромицине D, один из макроциклических валинов мутирован в аланин. В минимальная ингибирующая концентрация (MIC) для ботромицина D был определен и оказался лишь немного менее активным, чем ботромицин A2 (2 мкг / мл для ботромицина D против 1 мкг / мл для ботромицина A2). Авторы предположили, что большая конформационная гибкость ботромицина D может быть ответственной за его более низкую активность.

По состоянию на 2013 год в литературе не сообщалось о каких-либо дополнительных антибактериальных исследованиях синтетических или биосинтетических производных ботромицина. Поиск эффективных аналогов будет возможен благодаря статусу ботромицина как рибосомного пептида. Аналоги можно исследовать биосинтетически, изменяя последовательность пептида-предшественника; изменение аминокислотной последовательности приведет непосредственно к изменению структуры ботромицина.

Клинический потенциал

По состоянию на 2013 год ботромицин не был одобрен для каких-либо клинических применений и не испытывался на людях. В in vivo Стабильность ботромицина должна быть улучшена, прежде чем его можно будет рассматривать в качестве кандидата на лекарство. Кобаяши и его коллеги уже начали работу по решению этой проблемы, но, возможно, еще предстоит работа. Необходимость найти новые антибиотики для борьбы с устойчивостью к антибиотикам означает, что биологический и синтетический интерес к ботромицину, вероятно, сохранится. Комбинация биологических и синтетических методов может дать как эффективный, так и стабильный аналог ботромицина для разработки в качестве потенциального кандидата в лекарство.

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ а б Вайсвиш, Дж. М. (1957). «Ботромицин. I. Новый серосодержащий антибиотик». JACS. 79 (16): 4520–4521. Дои:10.1021 / ja01573a072.
  2. ^ а б c d е ж Кобаяси, Ютака; и другие. (2010). «Производные ботромицина: эффективные химические модификации сложноэфирной части и оценка активности против MRSA и против VRE». Письма по биоорганической и медицинской химии. 20 (20): 6116–6120. Дои:10.1016 / j.bmcl.2010.08.037. PMID  20833545.
  3. ^ а б c Отака, Т .; А. Каджи (1976). «Механизм действия боттромицина A2. Высвобождение аминоацил- или пептидил-тРНК из рибосом». Журнал биологической химии. 251 (8): 2299–2306. PMID  770464.
  4. ^ а б c Шимамура, Хироюки; и другие. (2009). «Определение структуры и общий синтез ботромицина A2: мощный антибиотик против MRSA и VRE». Angewandte Chemie International Edition. 48 (5): 914–917. Дои:10.1002 / anie.200804138. PMID  19115340.
  5. ^ а б c Гауда, Хироаки; и другие. (2012). «Трехмерная структура раствора ботромицина А2: мощного антибиотика, действующего против метициллин-резистентного золотистого стафилококка и ванкомицин-резистентных энтерококков». Chem. Pharm. Бык. 60 (2): 169–171. Дои:10.1248 / cpb.60.169. PMID  22293474.
  6. ^ а б c d Хо, Люцзе; и другие. (2012). "Синтетическая биотехнология для изучения и разработки биосинтеза рибосомального ботромицина". Химия и биология. 19 (10): 1278–1287. Дои:10.1016 / j.chembiol.2012.08.013. PMID  23021914.
  7. ^ а б c d е ж грамм Crone, W. J. K .; Ф. Дж. Липер; А. В. Трумэн (2012). «Идентификация и характеристика кластера генов для антибиотика против MRSA ботромицина: расширение биосинтетического разнообразия рибосомальных пептидов». Химическая наука. 3 (12): 3516–3521. Дои:10.1039 / c2sc21190d.
  8. ^ Мэдиган М., Мартинко Дж., Ред. (2005). Биология микроорганизмов Брока (11-е изд.). Прентис Холл. ISBN  978-0-13-144329-7.
  9. ^ Waisvisz, J.M .; и другие. (1957). «Ботромицин. II. Предварительные исследования разложения». JACS. 79 (16): 4522–4524. Дои:10.1021 / ja01573a073.
  10. ^ Waisvisz, J.M .; и другие. (1957). «Строение серосодержащего фрагмента ботромицина». JACS. 79 (16): 4524–4527. Дои:10.1021 / ja01573a074.
  11. ^ Waisvisz, J.M .; М. Г. Ван дер Ховен (1958). «Химия и частичная структура ботромицина». JACS. 80 (2): 383–385. Дои:10.1021 / ja01535a034.
  12. ^ Накамура, S .; и другие. (1965). «Выделение, характеристика и структурное выяснение новых аминокислот из ботромицина А». Chem. Pharm. Бык. 13 (5): 599–602. Дои:10.1248 / cpb.13.599. PMID  5867718.
  13. ^ Накамура, S .; и другие. (1966). «Ботромицин А1, А2 и их структуры». Журнал антибиотиков. 19 (1): 10–12. PMID  5952015.
  14. ^ Шиппер, Д. (1983). «Обновленная структура ботромицина А2». Журнал антибиотиков. 36 (8): 1076–1077. Дои:10.7164 / антибиотики. 36.1076. PMID  6630058.
  15. ^ Канеда, М. (1992). «Исследования ботромицинов. I. Отнесения ЯМР 1H и 13C ботромицина A2, основного компонента комплекса». Журнал антибиотиков. 45 (5): 792–796. Дои:10.7164 / антибиотики.45.792. PMID  1624382.
  16. ^ а б c d Гомес-Эскрибано, Хуан; и другие. (2012). «Посттрансляционное β-метилирование и макролактамидирование в биосинтезе комплекса ботромицина рибосомальных пептидных антибиотиков». Химическая наука. 3 (12): 3522–3525. Дои:10.1039 / c2sc21183a.
  17. ^ а б c d е Хоу, Ю. (2012). «Структура и биосинтез антибиотика ботромицина D». Органические буквы. 14 (19): 5050–5053. Дои:10.1021 / ol3022758. ЧВК  3466018. PMID  22984777.
  18. ^ а б Келленбергер, Йоханнес Лоренц (1997). Zum stereochmischen Verlauf der C-Methylierungsschritte in der Biosynthese von Bottromycin. ETH Zurich: кандидатская диссертация.
  19. ^ Акерманн, Стефани; и другие. (2012). «Синтетические исследования в отношении ботромицина». Журнал органической химии Байльштейна. 8: 1652–1656. Дои:10.3762 / bjoc.8.189. ЧВК  3510998. PMID  23209498.