Кальпротектин - Calprotectin

Кальпротектин это сложный из млекопитающее белки S100A8 и S100A9.[1][2] В присутствии кальций, кальпротектин способен связывать переходные металлы утюг,[3] марганец и цинк[2][4] через хелатирование.[5] Эта секвестрация металла дает сложную противомикробный характеристики.[2][4] Кальпротектин - единственный известный антимикробный белковый комплекс, связывающий марганец.[6] Кальпротектин составляет до 60% растворимого белка, содержащегося в цитозоль из нейтрофил,[2][7][8] и секретируется неизвестным механизмом во время воспаление.[9] Фекальный кальпротектин использовался для обнаружения воспаления кишечника (колит или же энтерит ) и может служить биомаркер за воспалительные заболевания кишечника и ревматоидный артрит. [7][10] Другие имена для кальпротектина включают MRP8-MRP14, кальгранулин A и B, антиген кистозного фиброза, L1, антиген 60BB и антиген 27E10.[2][9]

Структура

Кристаллическая структура Mn2+ и Ca2+ загруженный кальпротектин, показывающий два димера S100A8-S100A9. Серая и синяя цепочки представляют S100A8 и S100A9 соответственно. Фиолетовые сферы представляют Mn2+ а зеленые сферы представляют Ca2+. Только один ион марганца может связываться с димером кальпротектина.

Человек гомолог кальпротектина составляет 24кДа димер,[6] и образован белковыми мономерами S100A8 (10835 Да) и S100A9 (13 242 Да).[11][12] В первичная структура Кальпротектина может варьироваться в зависимости от вида. Например, гомолог S100A8 мыши составляет 10 295 Да,[13] в то время как гомолог S100A9 составляет 13 049 Да.[14] Рано эксклюзионная хроматография эксперименты неверно показали, что кальпротектин имел молекулярную массу 36,5 кДа;[2][8] иногда это значение используется в современной литературе. Димеры кальпротектина S100A8-S100A9 могут нековалентно соединяются друг с другом с образованием 48 кДа тетрамеры.

Металлический переплет

Кальпротектин имеет высокое сродство к кальцию, цинку, железу и марганцу.[7][8][15][3] Каждый из S100A8 и S100A9 содержит по два EF-рука тип Ca2+ участок связывания,[6][9] а кальпротектин способен связывать в общей сложности четыре иона кальция на димер или восемь ионов кальция на тетрамер.[16] Связывание кальция вызывает конформационное изменение в комплексе, улучшающем его сродство к переходные металлы, и способствует образованию тетрамера.[2][6] С каждым димером кальпротектина S100A8-S100A9 может связываться максимум два иона переходного металла.[6]

Димер кальпротектина может связывать только один ион марганца или железа с высоким сродством, и он может это делать только в присутствии кальция.[6][17][3] Цинк может связываться в двух участках димера кальпротектина, и это может происходить в отсутствие кальция.[2] Однако кальций улучшает сродство кальпротектина к цинку.[6] Хотя связывание с металлом кальпротектина происходит на границе мономеров S100A9 и S100A8, независимые мономеры обладают некоторой способностью связывать цинк и могут способствовать образованию цинка. гомеостаз у млекопитающих.[2][11][12]

Его6 согласование Mn2+ в кальпротектине. Остатки гистидина S100A8 окрашены в серый цвет, остатки гистидина S100A9 окрашены в фиолетовый цвет.

Первый из двух участков связывания металла кальпротектина состоит из His3Жерех мотив, причем S100A8 вносит два гистидин лиганды (His83 и His87) и S100A9, вносящие гистидин и аспарагиновая кислота лиганд (His20 и Asp30).[6] Второй сайт может координировать металлы через тетрагистидин (His4) или гекса-гистидин (His6) связывающий мотив. В случае его4 При связывании S100A8 координируется как через His17, так и через His27, тогда как S100A9 координируется через His91 и His95.[6] При связывании гексагистидина еще два остатка гистидина, His103 и His105, привлекаются из C-терминал конец S100A9 для включения октаэдрическая координация переходного металла.[6] Марганец или железо связываются димером кальпротектина в этом His6 сайт.[6][3] Цинк может быть связан с любым из сайтов, которые образуются на границе раздела между мономерами S100A8 и S100A9.[6][17]

Воспалительное заболевание

Кальпротектин составляет до 60% содержания растворимого белка в цитозоле нейтрофильных гранулоцитов.[2][7][8] и его можно найти в более низкой концентрации в моноциты, макрофаги, и клетки плоского эпителия.[2][7][8] Кальпротектин входит в гной и абсцесс жидкость во время нейтрофилов смерть клетки, наряду с другими антимикробными белками.[2]

Клетки млекопитающих секретируют кальпротектин во время воспалительная реакция. Плазма кальпротектин повышен у людей с метаболический синдром, заболевание, характеризующееся хроническим воспалением.[18] Кальпротектин секретируется во рту во время воспаления десна и во время устного кандидоз инфекционное заболевание.[19][20] Люди, у которых есть мутации в гене кальпротектина оказываются подверженными серьезным инфекциям десен.[19] Секвестрация марганца кальпротектином, вероятно, важна при воспалении легких.[4] Точный механизм, с помощью которого S100A8 и S100A9 секретируются клетками млекопитающих во время воспаления, остается неизвестным.[9]

Антимикробные свойства

Переходные металлы необходимы для выживания всех организмов.[21] Млекопитающие строго ограничивают доступность металлов как часть врожденной иммунной системы, и это помогает предотвратить заражение микробами и грибками.[21] Кальпротектин был впервые описан в 1980-х годах как антимикробный белок млекопитающих, который действует через секвестрация цинка.[1][2][6] Теперь известно, что кальпротектин также имеет антибактериальный и противогрибковый свойства, проистекающие из его способности связывать марганец и железо.[4][6][3] Кальпротектин - единственный известный антимикробный агент, который действует через связывание марганца.[6]

Фекальный кальпротектин

Смотрите также: Фекальный кальпротектин

Кальпротектин становится доступным в просвет кишечника через лейкоциты линька[1] активная секреция,[2][8] нарушение клеток и гибель клеток.[1][8] Это приводит к повышенному фекальный кальпротектин уровни, которые можно обнаружить в табурет.[1][8] Таким образом, повышенный уровень кальпротектина в фекалиях указывает на миграцию нейтрофилов в кишечник. слизистая оболочка, возникающий при воспалении кишечника.[1][8][15] Как люди с активным воспалительные заболевания кишечника (IBD) такие как язвенный колит или же Болезнь Крона имеют 10-кратное увеличение уровня кальпротектина в фекалиях,[7] измерение фекального кальпротектина может служить биохимический тест для этих болезней.

Фекальный кальпротектин является относительно новым тестом, но он регулярно используется как индикатор ВЗК во время лечения и как диагностический маркер.[10] Тесты фекального кальпротектина также могут использоваться для различения пациентов с синдром раздраженного кишечника от больных ВЗК.[1][8] Кальпротектин полезен как маркер, так как он устойчив к ферментативный деградации, и ее можно легко измерить в кал.[22] Хотя калпротектин в фекалиях достоверно коррелирует с активностью заболевания у людей с подтвержденной ВЗК,[23] повышенный фекальный кальпротектин может быть ложный положительный результат индикатор ВЗК при некоторых условиях. Важно отметить, что потребление ингибитор протонной помпы связан со значительно повышенными значениями кальпротектина.[24] Кроме того, положительный фекальный кальпротектин не помогает локализовать ВЗК или отличить язвенный колит от болезни Крона.[1] Калпротектин в фекалиях также может указывать на другие желудочно-кишечные заболевания, такие как колоректальный рак, гастроэнтерит и пищевая непереносимость.[1] Уровни кальпротектина варьируются в зависимости от возраста, сопутствующей патологии и могут меняться изо дня в день у разных людей.[1] Фекальный кальпротектин можно использовать в качестве предварительного обследования у функциональных пациентов с подозрением на ВЗК или в качестве средства последующего заживления слизистой оболочки.[1] Однако возможность использования фекального кальпротектина таким образом обсуждается, и пороговые уровни не были согласованы.[1]

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ а б c d е ж грамм час я j k л Lehmann FS, Burri E, Beglinger C (январь 2015 г.). «Роль и полезность фекальных маркеров при воспалительном заболевании кишечника». Терапевтические достижения в гастроэнтерологии. 8 (1): 23–36. Дои:10.1177 / 1756283X14553384. ЧВК  4265086. PMID  25553077.
  2. ^ а б c d е ж грамм час я j k л м п Стриз I, Требичавский I (2004). «Кальпротектин - плейотропная молекула при остром и хроническом воспалении». Физиологические исследования. 53 (3): 245–53. PMID  15209531.
  3. ^ а б c d е Накашиге Т.Г., Чжан Б., Кребс С., Нолан Э.М. (октябрь 2015 г.). «Человеческий кальпротектин - это связывающий железо защитный белок хозяина». Природа Химическая Биология. 11 (10): 765–71. Дои:10.1038 / nchembio.1891. ЧВК  4575267. PMID  26302479.
  4. ^ а б c d Коста, Лусио Джи; Ашнер, Майкл (2014). Марганец в здоровье и болезнях. Королевское химическое общество. п. 146. ISBN  978-1849739436. Получено 27 января 2015.
  5. ^ Кларк, HL; и другие. (2016), «Хелатирование цинка и марганца нейтрофилами s100a8 / a9 (кальпротектин) ограничивает внеклеточные Aspergillus fumigatus рост гиф и инфекция роговицы », J Immunol, 196 (1): 336–344, Дои:10.4049 / jimmunol.1502037, ЧВК  4684987, PMID  26582948.
  6. ^ а б c d е ж грамм час я j k л м п о Брофи МБ, Нолан Э.М. (март 2015 г.). «Марганец и микробный патогенез: секвестрация иммунной системой млекопитающих и использование микроорганизмами». ACS Химическая биология. 10 (3): 641–51. Дои:10.1021 / cb500792b. ЧВК  4372095. PMID  25594606.
  7. ^ а б c d е ж Маршалл, Уильям Маршалл; Лэпсли, Марта; День, Андрей; Эйлинг, Рут (2014). Клиническая биохимия: метаболические и клинические аспекты (3-е изд.). Elsevier Health Sciences, 2014 г. ISBN  9780702054785. Получено 19 января 2015.
  8. ^ а б c d е ж грамм час я j Гупта, Рамеш (2014). Биомаркеры в токсикологии. Сан-Диего, Калифорния: Academic Press. С. 272–273. ISBN  9780124046498. Получено 19 января 2015.
  9. ^ а б c d Селио, Марко Р .; Паулс, Томас; Шваллер, Бит (1996). Справочник по кальций-связывающим белкам. Оксфорд: Публикация Sambrook & Tooze в Oxford University Press. С. 147–148. ISBN  0198599501.
  10. ^ а б ван Ринен П.Ф., Ван де Вейвер Э., Фидлер В. (июль 2010 г.). «Фекальный кальпротектин для скрининга пациентов с подозрением на воспалительное заболевание кишечника: диагностический метаанализ». BMJ. 341: c3369. Дои:10.1136 / bmj.c3369. ЧВК  2904879. PMID  20634346. Сложить резюме – MedScape.
  11. ^ а б Консорциум UniProt. "P05109- S10A8_HUMAN". www.uniprot.org. Консорциум UniProt. Получено 21 января 2015.
  12. ^ а б Консорциум UniProt. "P06702- S10A9_HUMAN". www.uniprot.org. Консорциум UniProt. Получено 21 января 2015.
  13. ^ Консорциум UniProt. "P27005- S10A8_MOUSE". www.uniprot.org. Консорциум UniProt. Получено 21 января 2015.
  14. ^ Консорциум UniProt. "P31725-S10A9_MOUSE". www.uniprot.org. Консорциум UniProt. Получено 21 января 2015.
  15. ^ а б Эванс, Г.О. (2009). Клиническая химия животных: практическое руководство для токсикологов и биомедицинских исследователей (2-е изд.). Бока-Ратон: Тейлор и Фрэнсис. С. 107–108. ISBN  9781420080124. Получено 19 января 2015.
  16. ^ Strupat K, Rogniaux H, Van Dorsselaer A, Roth J, Vogl T (сентябрь 2000 г.). «Индуцированные кальцием нековалентно связанные тетрамеры MRP8 и MRP14 подтверждены масс-анализом с ионизацией электрораспылением». Журнал Американского общества масс-спектрометрии. 11 (9): 780–8. Дои:10.1016 / с1044-0305 (00) 00150-1. PMID  10976885. S2CID  26014234.
  17. ^ а б Марет, Вольфганг; Ведд, Энтони (2014). Связывание, транспорт и хранение ионов металлов в биологических клетках. [S.l.]: Королевское химическое общество. п. 271. ISBN  9781849735995. Получено 27 января 2015.
  18. ^ Педерсен Л., Нибо М., Поулсен М.К., Хенриксен Дж. Э., Даль Дж., Расмуссен Л. М. (декабрь 2014 г.). «Плазменный кальпротектин и его связь с проявлениями сердечно-сосудистых заболеваний, ожирением и метаболическим синдромом у пациентов с сахарным диабетом 2 типа». BMC Сердечно-сосудистые заболевания. 14: 196. Дои:10.1186/1471-2261-14-196. ЧВК  4289556. PMID  25527236.
  19. ^ а б Шехтер, Мозелио (2009). Энциклопедия микробиологии (3-е изд.). [S.l.]: Elsevier. п. 570. ISBN  978-0123739445. Получено 27 января 2015.
  20. ^ Вачаракса, Анджали (2007). Ограниченная инфекция ВИЧ-1 увеличивает восприимчивость к кандидозной инфекции в кератиноцитах полости рта. п. 20. ISBN  9780549367666. Получено 27 января 2015.
  21. ^ а б Худ М.И., Скаар EP (июль 2012 г.). «Пищевой иммунитет: переходные металлы на границе патоген-хозяин». Обзоры природы. Микробиология. 10 (8): 525–37. Дои:10.1038 / nrmicro2836. ЧВК  3875331. PMID  22796883.
  22. ^ Тиббл Дж., Теон К., Тьодлейфссон Б., Розет А., Сигторссон Дж., Бриджер С., Фостер Р., Шервуд Р., Фагерхол М., Бьярнасон И. (октябрь 2000 г.). «Простой метод оценки воспаления кишечника при болезни Крона». Кишечник. 47 (4): 506–13. Дои:10.1136 / гут.47.4.506. ЧВК  1728060. PMID  10986210.
  23. ^ D'Haens G, Ferrante M, Vermeire S, Baert F, Noman M, Moortgat L, Geens P, Iwens D, Aerden I, Van Assche G, Van Olmen G, Rutgeerts P (декабрь 2012 г.). «Калпротектин - суррогатный маркер эндоскопических поражений при воспалительном заболевании кишечника». Воспалительные заболевания кишечника. 18 (12): 2218–24. Дои:10.1002 / ibd.22917. PMID  22344983. S2CID  1716643.
  24. ^ Пуллис А., Фостер Р., Мендалл М.А., Шрив Д., Винер К. (май 2003 г.). «Ингибиторы протонной помпы связаны с повышением фекального кальпротектина и могут влиять на специфичность». Европейский журнал гастроэнтерологии и гепатологии. 15 (5): 573–4, ответ автора 574. Дои:10.1097/00042737-200305000-00021. PMID  12702920.