Составная гетерозиготность - Compound heterozygosity

В медицинская генетика, сложная гетерозиготность это условие наличия двух или более разнородных рецессивный аллели в определенном месте, которое может вызвать генетическое заболевание в гетерозиготный государственный; то есть организм является сложной гетерозиготой, когда у него есть два рецессивных аллеля для одного и того же гена, но эти два аллеля отличаются друг от друга (например, оба аллеля могут быть мутированы, но в разных местах). Гетерозиготность соединений отражает разнообразие основания мутаций для многих аутосомно-рецессивный генетические нарушения; мутации в большинстве генов, вызывающих болезни, возникали много раз. Это означает, что многие случаи заболевания возникают у людей, у которых есть два неродственных аллеля, которые технически гетерозиготы, но оба аллеля дефектны.

Эти расстройства часто лучше всего известны в некоторых классических формах, таких как гомозиготный рецессивный случай определенного мутация это широко распространено в некоторой популяции. В сложных гетерозиготных формах болезнь может иметь более низкую пенетрантность, потому что вовлеченные мутации часто менее опасны в комбинации, чем для гомозиготный индивидуум с классическими симптомами болезни. В результате сложные гетерозиготы часто заболевают в более позднем возрасте с менее тяжелыми симптомами. Хотя сложная гетерозиготность как причина генетического заболевания подозревалась намного раньше, широко распространенное подтверждение этого феномена было невозможно до 1980-х годов, когда полимеразной цепной реакции методы амплификации ДНК сделали рентабельным секвенирование генов и идентификацию полиморфных аллелей.

Причина

Сложная гетерозиготность - одна из причин вариабельности генетического заболевания. Диагноз и номенклатура таких расстройств иногда отражают анамнез, потому что большинство заболеваний были впервые обнаружены и классифицированы на основе биохимия и патофизиология до того, как был доступен генетический диагноз. Некоторые генетические расстройства на самом деле представляют собой семейство связанных расстройств, возникающих в одном и том же метаболический путь, или родственными путями. Условные обозначения для болезни были установлены до того, как стала возможной точная молекулярная диагностика.

Например, гемохроматоз Это название, данное нескольким различным наследственным заболеваниям с одинаковым исходом - избыточным всасыванием железа. Все эти варианты отражают сбой в метаболическом пути, связанный с утюг метаболизм Однако мутации, вызывающие гемохроматоз, могут возникать в разных локусах генов. Мутации происходили в каждом локусе много раз, и несколько таких мутаций получили широкое распространение в некоторых популяциях. Тот факт, что задействованы множественные локусы, является основной причиной вариантных форм гемохроматоза и его исхода. Это изменение вызвано не гетерозиготностью соединения, а скорее тем фактом, что несколько различных дефектов ферментов могут вызывать заболевание. Клинически большинство случаев гемохроматоза обнаруживается у гомозигот по наиболее частой мутации в Ген HFE.[1] Но в каждом локусе гена, связанном с заболеванием, существует возможность сложной гетерозиготности, часто вызванной наследованием двух неродственных аллелей, один из которых является общей или классической мутацией, а другой - редкой или даже новой.[2]

Для некоторых генетических заболеваний кофакторы окружающей среды являются важным фактором, определяющим изменчивость и исход. В случае гемохроматоза пенетрантность является неполным даже для классической мутации HFE и зависит от пола, диеты и такого поведения, как потребление алкоголя. Сложные гетерозиготы часто наблюдаются только по субклиническим симптомам, таким как избыток железа. Заболевание редко наблюдается у таких сложных гетерозигот, если только другие причинные факторы (такие как алкоголизм ) присутствуют. В результате гетерозиготность по соединениям при гемохроматозе может встречаться чаще, чем можно было бы предположить при диагностике, основанной на патологии.[3]

Некоторые генетические заболевания названы более точно и представляют собой единая точка отказа на метаболическом пути. Например, Болезнь Тея – Сакса, GM2-ганглиозидоз, вариант AB, и Болезнь Сандхоффа легко могли быть определены вместе как единое заболевание, потому что три расстройства связаны с неэффективностью одного и того же фермента и имеют одинаковый исход. Тем не менее, эти три были обнаружены и названы отдельно, и каждый представляет собой отдельную молекулярную точку отказа в субъединице, которая необходима для активации фермента. Для всех трех расстройств сложная гетерозиготность ответственна за вариантные формы. Например, и TSD, и болезнь Сандхоффа имеют более распространенную младенческую форму и несколько вариантов с поздним началом. Постинфантильные формы, которые встречаются редко, обычно вызваны наследованием двух неродственных аллелей, один из которых обычно является классической мутацией, а другой - редкой или даже новой.

Примеры

  • Фенилкетонурия. Поскольку фенилкетонурия была первым генетическим заболеванием, на которое был доступен массовый послеродовой генетический скрининг, с начала 1960-х годов атипичные случаи были обнаружены практически сразу. Молекулярный анализ генома еще не был возможен, но секвенирование белков выявило случаи, вызванные гетерозиготностью соединения.[4] Когда в 1980-х и 1990-х годах стали доступны молекулярные геномные методы, стало возможным объяснить ряд нарушений у гетерозигот, несущих одну копию одной из классических мутаций фенилкетонурии.[5]
  • Болезнь Тея – Сакса. В дополнение к своей классической детской форме болезнь Тея-Сакса может проявляться в ювенильных или взрослых формах, часто в результате сложной гетерозиготности между двумя аллелями, одна из которых вызывает классическое инфантильное заболевание у гомозигот, а другая допускает некоторую остаточную активность фермента HEXA.[6]
  • Серповидно-клеточные синдромы. Множество серповидно-клеточных заболеваний возникает в результате наследования гена серповидноклеточных клеток сложным гетерозиготным образом с другими мутантными генами бета-глобина. Эти расстройства включают серповидно-клеточная талассемия.[7] В случае серповидноклеточная анемия, человек с одним аллелем для гемоглобин S и один аллель за гемоглобин С все равно заболеет, несмотря на гетерозиготность по обоим генам.[8]

Рекомендации

  1. ^ KJ Allen; Л.С. Гуррин; CC Константин; и другие. (17 января 2008 г.). «Заболевания, связанные с перегрузкой железом, при наследственном гемохроматозе с HFE» (PDF). Медицинский журнал Новой Англии. 358 (3): 221–230. Дои:10.1056 / NEJMoa073286. PMID  18199861.
  2. ^ Росси Э., Олиник Дж. К., Каллен Д. Д., Пападопулос Дж., Булсара М., Саммервилл Л., Пауэлл Л. В. (февраль 2000 г.). «Составной гетерозиготный генотип гемохроматоза предсказывает повышение показателей железа и эритроцитов у женщин». Клиническая химия. 46 (2): 162–166. PMID  10657371.
  3. ^ Deugnier Y, Mosser J (август 2008 г.). «Модифицирующие факторы фенотипа гемохроматоза HFE». Экспертный обзор гастроэнтерологии и гепатологии. 2 (4): 531–540. Дои:10.1586/17474124.2.4.531. PMID  19072401.
  4. ^ Андерсон Дж. А., Фиш Р., Миллер Е., Доеден Д. (март 1966 г.). «Атипичная фенилкетонурическая гетерозигота. Дефицит фенилаланингидроксилазы и активности трансаминаз». Журнал педиатрии. 68 (3): 351–360. Дои:10.1016 / s0022-3476 (66) 80237-8. PMID  4379218.
  5. ^ Авигад С., Клейман С., Вайнштейн М., Коэн Б. Е., Шварц Г., Ву С. Л., Шайло И. (август 1991 г.). «Сложная гетерозиготность при нефенилкетонурии и гиперфенилаланемии: вклад мутаций в классическую фенилкетонурию». Американский журнал генетики человека. 49 (2): 393–399. ЧВК  1683284. PMID  1867197.
  6. ^ Оно, Косаку и Судзуки, Кунихико (1988-12-05). «Множественные аномальные мРНК альфа-цепи бета-гексозаминидазы у сложного гетерозиготного еврейского пациента-ашкенази с болезнью Тея – Сакса» (PDF). Журнал биологической химии. 263 (34): 18563–7. PMID  2973464. Получено 2007-05-11.
  7. ^ Gonzalez-Redondo JM, Stoming TA, Lanclos KD, et al. (1988). «Клиническая и генетическая гетерогенность у чернокожих пациентов с гомозиготной бета-талассемией из юго-востока США». Кровь. 72 (3): 1007–1014. Дои:10.1182 / blood.V72.3.1007.bloodjournal7231007. PMID  2458145.
  8. ^ Witkowska HE; Lubin BH; Beuzard Y; Baruchel S; Esseltine DW; Вичинский Е.П.; Клеман К.М.; Бардакджян-Микау Дж; Pinkoski L; Cahn S; и другие. (1991-10-17). «Серповидно-клеточная анемия у пациента с серповидно-клеточной характеристикой и сложной гетерозиготностью по гемоглобину S и гемоглобину Квебек-Хори». Медицинский журнал Новой Англии. Массачусетское медицинское общество. 325 (16): 1150–1154. Дои:10.1056 / NEJM199110173251607. PMID  1891024.