Циклотиазомицин - Cyclothiazomycin

Циклотиазомицин

Имена
Другие имена циклотиазомицин A, 5102-II
Идентификаторы
Количество CAS	133352-26-8
3D модель (JSmol )	Интерактивное изображение
PubChem CID	16132234
ИнЧИ InChI = 1S / C59H64N18O14S7 / c1-7-27-47 (85) 76-59 (6) 58 (91) 75-42 (25 (5) 78) 49 (87) 61-15-40 (80) 64- 28 (8-2) 56 (88) 77-13-9-10-38 (77) 48 (86) 62-23 (3) 41-26 (43 (81) 67-30 (14-39 (60) 79) 52-69-32 (17-93-52) 45 (83) 66-27) 11-12-29 (65-41) 51-73-35 (20-96-51) 53-70-31 ( 16-94-53) 44 (82) 63-24 (4) 50-72-34 (19-92-50) 55-74-36 (21-97-55) 54-71-33 (18-95- 54) 46 (84) 68-37 (22-98-59) 57 (89) 90 / ч 7-8,11-12,19-21,23,25,30-33,37-38,42,78H, 4,9-10,13-18,22H2,1-3,5-6H3, (H2,60,79) (H, 61,87) (H, 62,86) (H, 63,82) (H , 64,80) (H, 66,83) (H, 67,81) (H, 68,84) (H, 75,91) (H, 76,85) (H, 89,90) / b27- 7-, 28-8- / t23-, 25-, 30 +, 31 +, 32 +, 33-, 37 +, 38 +, 42 +, 59 + / m1 / s1 Ключ: OGUUCNCVZHZWGA-CRYGVMHLSA-N
Улыбки O = C ([C @ H] 1CSC (C2 = CSC (C3 = CSC (C (NC ([C @@ H] 4CSC (C5 = CSC (C6 = CC = C (C (N [C @@ H] (CC (N) = O) C7 = N [C @ H] (C (N / C8 = C C) = O) CS7) = O) C ([C @ H] (NC9 = O) C) = N6) = N5) = N4) = O) = C) = N3) = N2) = N1) N [C @ H] (C (O) = O) CS [C @@] (C) (C (N [C @] ([C @ H] (O) C) ([H]) C (NCC (N / C (C (N% 10 [C @ H] 9CCC% 10) = O) = C C) = O) = O) = O) NC8 = O
Характеристики
Химическая формула	C59ЧАС64N18О14S7
Молярная масса	1473,71 г / моль
Температура плавления	> 210 ° C (разлагается)
Растворимость	растворим в воды, хлороформ /метанол, смешанные водные / органические растворители (ДМСО / вода, метанол / вода, ацетон /воды)
Если не указано иное, данные для материалов приведены в их стандартное состояние (при 25 ° C [77 ° F], 100 кПа).
N (что YN ?)
Ссылки на инфобоксы

В циклотиазомицины группа натуральные продукты, классифицируется как тиопептиды, которые производятся различными Streptomyces виды бактерий.

Эти соединения синтезированные рибосомами и посттрансляционно модифицированные пептиды (RiPP) и могут быть дополнительно классифицированы как тиопептиды. Общая структура циклотиазомицинов включает: макроциклический бициклический пептид, содержащий несколько тиазолы и тиазолины. Сообщается, что циклотиазомицины обладают множественными ингибирующими эффектами, начиная от снижения артериального давления до нарушения транскрипции РНК; они также демонстрируют некоторые антибиотик Мероприятия.

История

Цилотиазомицин А был впервые выделен из Streptomyces sp. NR0516 в 1991 году.^[1] Структура циклотиазомицина A была решена с помощью ЯМР-спектроскопия и химическое разложение.^[2] Ранее пептидное соединение 5102-II было выделено в 1982 г. из Streptomyces hygroscopicus 10-22.^[3] Открытие гены ответственный за биосинтез циклотиазомицина в 2010 году показали, что 5102-II и циклотиазомицин A были одним и тем же соединением.^[4]

Структурные аналоги циклотиазомицины B1 и B2 были выделены из Streptomyces sp. A307 и решена в 2006 году с помощью высокого разрешения масс-спектрометрии и ЯМР-спектроскопия.^[5]

Третий аналог, циклотиазомицин С, был открыт в 2014 году с помощью добыча генома, нуклеофильное 1,4-присоединение реакции мечения, масс-спектрометрия высокого разрешения и ЯМР-спектроскопия.^[6]

Структура

Циклотиазомицины содержат тиазол. бициклический и макроциклические пептиды, структурно похожие на тиострептон и ношигептид.^[2] Формально классифицируемые как тиопептиды в более крупном семействе рибосомно синтезированных и посттрансляционно модифицированных пептидов (RiPP), циклотиазомицины первоначально биосинтезируются как пептиды, которые впоследствии подвергаются химическим модификациям, включая макроциклизация, ароматизация, циклодегидратация, и дегидрирование. Циклотиазомицины существуют в виде трех аналогов, которые различаются двумя аминокислота остатки в коровом пептиде. На изображении ниже красным обозначены различия между аналогами, а также аминокислотная последовательность, которая становится конечными соединениями.

Структура циклотиазомицина А была установлена ​​в первую очередь двумерная спектроскопия ядерного магнитного резонанса. Циклотиазомицин А содержит дегидроаланин и два остатка дегидрогомоаланина в бициклическом макроциклическом каркасе, состоящем из тиазолинов, тиазолов и тризамещенного пиридин.^[2]

Циклотиазомицин B и C отличаются от циклотиазомицина A на втором и третьем уровнях. треонин остатки в основной последовательности пептида-предшественника. В циклотиазомицине B второй треонин является аргинин. Циклотиазомицин B существует в виде пары диастереомеры, циклотиазомицин B1 и циклотиазомицин B2, которые различаются по конфигурации одного из его дегидрогомоаланиновых фрагментов. Циклотиазомицин B1 и B2 взаимопревращаются путем изомеризации в растворе, но остаются стабильными в твердом состоянии.^[5]

Циклотиазомицин C имеет лизин вместо второго остатка треонина, обнаруженного в циклотиазомицине А и серин остаток вместо третьего остатка треонина, что приводит к дегидроаланину вместо дегидрогомоаланина, наблюдаемого в циклотиазомицине A.^[6]

Семейство антибиотиков циклотиазомицина включает циклотиазомицины A, B и C. Структурные различия между аналогами показаны красным. Также изображены последовательности пептидов, которые химически модифицированы, чтобы стать конечными молекулами.

Биосинтез

Кластеры семейства циклотиазомицинов. Имена генов находятся над и под генами. Различная номенклатура объясняется разным пониманием назначения генов.^[4][6]

Циклотиазомицин является частью класса природных продуктов, синтезируемых рибосомами и посттрансляционно модифицированных пептидов (RiPP). Таким образом, циклотиазомицин начинается с пептида, который синтезируется в бактериальной рибосоме. Серия химических этапов биосинтеза ферменты превратить исходный пептид в конечный (зрелый) натуральный продукт.

Ген, кодирующий циклотиазомицин, начинается с короткого открытая рамка чтения (ORF) ctmA (cltA). CtmD (cltB) кодирует «слитую» циклодегидратазу TOMM, которая, как полагают, принимает участие в образовании тиазолинов. Фермент, кодируемый ctmB (cltC), как полагают, катализирует дегидрирование тиазолинов до тиазолов. CtmE и ctmF (ctlE и cltF) каждый кодирует расщепленную лантипептидную дегидратазу, которая дегидратирует серин и треонин к дегидроаланин и дегидробутирин. CtmG (cltG) считается помощником в производстве центрального пиридина. CtmI (cltD) кодирует ThiF-подобный белок. CtmH (cltH) является регуляторным геном LuxR-типа. CtmJK не присутствуют в кластерах циклотиазомицина A и C; нет известной функции. В cltN Ген, как полагают, кодирует фермент, который участвует в образовании третичного тиоэфира, однако это не было доказано и cltN не регулируется ctmH.CtmA, ctmD, ctmF, и ctmG делеция приводит к исчезновению циклотиазомицина А.^[3][4][7]

CtmH представляет собой регуляторный ген LuxR-типа, который, как было показано, регулирует ctmA-ctmL.^[7]

Биоактивность

Считается, что каждый аналог циклотиазомицина взаимодействует по крайней мере с одной биологической мишенью. Циклотиазомицин А ингибирует ренин плазмы крови приводит к снижению артериального давления; он также проявляет слабую противогрибковую активность.^[1][3] Циклотиазомицин B проявляет ингибирующую активность против РНК-полимераза, и считается, что он действует за счет уменьшения рибосома зависимый GTPase.^[5] Циклотиазомицин B также проявляет противогрибковую активность, связываясь с хитин из клеточные стенки, таким образом образуя хрупкую клеточную стенку.^[8] Недавно обнаруженный циклотиазомицин C имеет неизвестную биологическую роль, но циклотиазомицины B и C оба проявляют антибактериальный деятельность против Грамположительные бактерии, включая бацилла сибирской язвы.^[6]

Рекомендации

1. Аоки, М; Оцука, Т; Ямада, М. Охба, Y; Йошизаки, H; Ясуно, H; Сано, Т; Ватанабэ, Дж; Yokose, K; Seto, H (июнь 1991 г.). «Циклотиазомицин, новый политиазолсодержащий пептид с активностью ингибирования ренина. Таксономия, ферментация, выделение и физико-химическая характеристика». Журнал антибиотиков. 44 (6): 582–8. Дои:10.7164 / антибиотики.44.582. PMID  2071486.
2. Аоки, Масахиро; Оцука, Тацуо; Итэзоно, Йошико; Йокосе, Кадзутеру; Фурихата, Кадзуо; Сето, Харуо (1991). «Структура циклотиазомицина, уникального политиазолсодержащего пептида с активностью ингибирования ренина. Часть 2. Общая структура». Буквы Тетраэдра. 32 (2): 221–224. Дои:10.1016/0040-4039(91)80860-9.
3. Zhang, S .; Zhau, H; Лю, Дж (1982). «Исследования сельскохозяйственных антибиотиков 5102-II. Выделение и характеристика антибиотика 5102-II». Acta Microbiologica Sinica. 22: 145–150.
4. Wang, J .; Yu, Y .; Tang, K .; Liu, W .; Он, X .; Хуанг, X .; Дэн З. (12 февраля 2010 г.). «Идентификация и анализ кластера биосинтетических генов, кодирующих тиопептидный антибиотик циклотиазомицин в Streptomyces hygroscopicus 10-22». Прикладная и экологическая микробиология. 76 (7): 2335–2344. Дои:10.1128 / AEM.01790-09. ЧВК  2849233. PMID  20154110.
5. Хашимото, Масару; Мураками, Таканори; Фунахаши, Кацуюки; Токунага, Такаши; Нихей, Кен-ичи; Окуно, Тошикацу; Кимура, Такацугу; Наоки, Хидео; Химено, Хьюта (2006). «Ингибитор РНК-полимеразы, циклотиазомицин B1 и его изомер». Биоорганическая и медицинская химия. 14 (24): 8259–8270. Дои:10.1016 / j.bmc.2006.09.006. PMID  17010619.
6. Кокс, Кортни Л .; Тиц, Джонатан I .; Соколовский, Кароль; Мелби, Джоэл О .; Дорогази, Джеймс Р .; Митчелл, Дуглас А. (17 июня 2014 г.). «Нуклеофильные 1,4-добавки для открытия природных продуктов». ACS Химическая биология. 9 (9): 140617122553009. Дои:10.1021 / cb500324n. ЧВК  4168802. PMID  24937678.
7. Zhang, P .; Wu, H .; Chen, X.-L .; Deng, Z .; Залог.; Панг, X. (25 апреля 2014 г.). «Регулирование биосинтеза тиопептидного антибиотика циклотиазомицина с помощью регулятора транскрипции SHJG8833 в Streptomyces hygroscopicus 5008». Микробиология. 160 (Pt_7): 1379–1392. Дои:10.1099 / мик.0.076901-0. PMID  24769844.
8. Мидзухара, Наоко; Курода, Манабу; Огита, Акира; Танака, Тошио; Усуки, Ёсиносукэ; Фудзита, Кен-ичи (2011). «Противогрибковый тиопептид циклотиазомицин B1 проявляет ингибирование роста, сопровождающее морфологические изменения, посредством связывания с хитином клеточной стенки грибов». Биоорганическая и медицинская химия. 19 (18): 5300–5310. Дои:10.1016 / j.bmc.2011.08.010. PMID  21885289.