Домен DHHC - DHHC domain

Домен DHHC
DHHC 6bms.png
Димер белка DHHC из рыбок данио (PDB: 6BMS), Показывая домен TM зеленым цветом. Спиральные домены вверху и внизу представляют собой цитоплазматические домены DHHC.
Идентификаторы
СимволDHHC
PfamPF01529
ИнтерПроIPR001594
PROSITEPDOC50216
OPM суперсемейство476
Белок OPM6мм
Изображение топологии пальмитоилтрансфераз семейства DHHC. Трансмембранные альфа-спирали представлены черными трубками. Домен DHHC показан в виде светло-оранжевого овала.

В молекулярной биологии Домен DHHC это белковый домен что действует как фермент, который добавляет пальмитоил химическая группа белки чтобы привязать их к клеточные мембраны. Домен DHHC был открыт в 1999 году и назван в честь консервативного мотив последовательности найдено в его белковая последовательность.[1] Рот и его коллеги показали, что дрожжи Белок Akr1p может пальмитоилат Yck2p in vitro и сделали вывод, что домен DHHC определяет большое семейство пальмитоилтрансфераз.[2] У млекопитающих идентифицировано двадцать три члена этого семейства и исследованы их субстратные особенности.[3] Некоторые члены семьи, такие как ZDHHC3 и ZDHHC7 усиливают пальмитоилирование белков, таких как PSD-95, SNAP-25, GAP43, Gαs. Другие, такие как ZDHHC9 показали специфичность только в отношении H-Ras белок.[3] Однако недавнее исследование ставит под сомнение участие классического распознавания и специфичности фермент-субстрат в реакции пальмитоилирования.[4] Некоторые члены семьи были замешаны в заболеваниях человека.

Последовательные мотивы

Консервативные мотивы в белковых последовательностях указывают на наиболее важные аминокислота остатки для функции. В домене DHHC есть тетрапептидный мотив, состоящий из аспартат -гистидин -гистидин-цистеин. Однако эта короткая последовательность встроена в более крупную область длиной около пятидесяти аминокислот, которая имеет гораздо больше консервативных аминокислот. Канонический домен DHHC может быть описан следующим мотивом последовательности:

C-x2-C-x9-HC-x2-C-x2-C-x4-DHHC-x5-C-x4-N-x3-F (x показывает область неконсервативных остатков)

Однако известно много примеров доменов DHHC, которые не содержат всех этих консервативных остатков. В дополнение к центральному домену DHHC были идентифицированы еще три мотива последовательности у членов семейства DHHC. А DPG (аспартат-пролин -глицин ) мотив был идентифицирован только C-конец второй трансмембранный область, край.[5] А TTxE (треонин -треонин-любой-глутамат ) мотив также был идентифицирован после четвертой трансмембранной спирали.[5] Третий мотив по направлению к С-концу многих белков был идентифицирован, который содержит консервативную ароматическую аминокислоту, глицин и аспарагин называется мотивом PaCCT (мотив С-конца PAlmitoiltransferase).[6]

Устройство и механизм

Было решено несколько структур домена DHHC, и известно, что он работает на линейно организованной каталитическая триада из Asp153, His154 и Cys156. Он работает на пинг-понг механизм, где цистеин атакует ацил-КоА с образованием S-ацилированного DHHC, а затем ацильная группа переносится на субстрат. Существуют ферменты DHHR, и он (как и некоторые ферменты DHHC) может использовать тройной комплекс механизм вместо этого.[7]

Химические ингибиторы

В 2006 году было обнаружено пять химических классов малых молекул, которые, как было показано, действуют против пальмитоилтрансфераз.[8]Дальнейшие исследования в 2009 году показали, что из 5 изученных классов 2- (2-гидрокси-5-нитробензилиден) бензо [b] тиофен-3-он ведет себя аналогично 2-бромопальмитат и были определены как способные подавлять реакция пальмитоилирования ряда белков, содержащих домен DHHC. Было обнаружено, что ингибирование 2-бромопальмитатом является необратимым, а другое, однако, в основном обратимым.[9] Из-за роли белков домена DHHC в заболеваниях человека было высказано предположение, что химические ингибиторы конкретных белков DHHC могут быть потенциальным путем к лечению заболевания.[9]

При болезни человека

Некоторые белки, содержащие домены DHHC, вовлечены в заболевание человека. Два миссенс-мутации в домене DHHC ZDHHC9 были определены в Х-связанный умственная отсталость связанный с Марфаноид Габитус.[10] Возможное звено ZDHHC11 с раком мочевого пузыря было предположено открытием, что 5 из 9 исследованных образцов рака мочевого пузыря высокой степени содержали дублирование геномной области 5p15.33.[11] Однако этот регион содержит другой ген ТЭС который может быть причинным геном. В HIP14 пальмитоилтрансфераза отвечает за пальмитоилирование Хантингтин белок. Расширение триплетного повтора в гене хантингтона приводит к потере взаимодействия с HIP14, который, как полагают Янаи и его коллеги, участвует в патологии болезнь Хантингтона.[12] Эксперимент с нокаутом гена гомолога мыши ZDHHC13 показали выпадение волос, сильное остеопороз, а системные амилоидоз, оба AL и AA отложения.[13]

Белки человека, содержащие этот домен

ZDHHC1; ZDHHC2; ZDHHC3; ZDHHC4; ZDHHC5; ZDHHC6; ZDHHC7; ZDHHC8; ZDHHC9; ZDHHC11; ZDHHC11B; ZDHHC12; ZDHHC13; ZDHHC14; ZDHHC15; ZDHHC16; ZDHHC17; ZDHHC18; ZDHHC19; ZDHHC20; ZDHHC21; ZDHHC22; ZDHHC23; ZDHHC24;

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ Путилина Т., Вонг П., Джентльмен С. (май 1999 г.). «Домен DHHC: новый высококонсервативный мотив, богатый цистеином». Мол. Клетка. Биохим. 195 (1–2): 219–26. Дои:10.1023 / А: 1006932522197. PMID  10395086. S2CID  25365139.
  2. ^ Рот А.Ф., Фен Й, Чен Л., Дэвис Н. Г. (октябрь 2002 г.). «Дрожжевой DHHC-богатый цистеином домен, белок Akr1p представляет собой пальмитоилтрансферазу». J. Cell Biol. 159 (1): 23–8. Дои:10.1083 / jcb.200206120. ЧВК  2173492. PMID  12370247.
  3. ^ а б Фуката Ю., Иванага Т., Фуката М. (октябрь 2006 г.). «Систематический скрининг пальмитоилтрансферазы семейства белков DHHC в клетках млекопитающих». Методы. 40 (2): 177–82. Дои:10.1016 / j.ymeth.2006.05.015. PMID  17012030.
  4. ^ Рокс О, Герауэр М., Вартак Н. и др. (Апрель 2010 г.). «Аппарат пальмитоилирования представляет собой систему пространственной организации периферических мембранных белков». Клетка. 141 (3): 458–71. Дои:10.1016 / j.cell.2010.04.007. PMID  20416930. S2CID  17148024.
  5. ^ а б Митчелл Д.А., Васудеван А., Линдер М.Э., Дешенес Р.Дж. (июнь 2006 г.). «Пальмитоилирование белков семейством S-ацилтрансфераз DHHC». J. Lipid Res. 47 (6): 1118–27. Дои:10.1194 / мл. R600007-JLR200. PMID  16582420.
  6. ^ Гонсалес Монторо А., Кирога Р., Макчони Х. Дж., Вальдес Таубас Дж. (Апрель 2009 г.). «Новый мотив на С-конце пальмитоилтрансфераз важен для функции Swf1 и Pfa3 in vivo». Biochem. J. 419 (2): 301–8. Дои:10.1042 / BJ20080921. PMID  19138168.
  7. ^ Рана, MS; Ли, CJ; Банерджи, А (28 февраля 2019 г.). «Молекулярный механизм белковых ацилтрансфераз DHHC». Сделки биохимического общества. 47 (1): 157–167. Дои:10.1042 / BST20180429. PMID  30559274.
  8. ^ Стобер Р. (июнь 1987 г.). «[Полная или субтотальная ампутация длинного пальца с разрушением пястно-фалангового сустава - восстановление функции путем реплантации?]». Aktuelle Traumatol (на немецком). 17 (3): 100–4. PMID  2888271.
  9. ^ а б Дженнингс BC, Надольски MJ, Ling Y и др. (Февраль 2009 г.). «2-Бромпальмитат и 2- (2-гидрокси-5-нитробензилиден) бензобтиофен-3-он ингибируют DHHC-опосредованное пальмитоилирование in vitro». J. Lipid Res. 50 (2): 233–42. Дои:10.1194 / мл. M800270-JLR200. ЧВК  2636914. PMID  18827284.
  10. ^ Раймонд Флорида, Тарпи П.С., Эдкинс С. и др. (Май 2007 г.). «Мутации в ZDHHC9, который кодирует пальмитоилтрансферазу NRAS и HRAS, вызывает Х-связанную умственную отсталость, связанную с марфаноидным габитусом». Являюсь. J. Hum. Genet. 80 (5): 982–7. Дои:10.1086/513609. ЧВК  1852737. PMID  17436253.
  11. ^ Ямамото Ю., Чочи Ю., Мацуяма Х. и др. (2007). «Увеличение 5p15.33 связано с прогрессированием рака мочевого пузыря». Онкология. 72 (1–2): 132–8. Дои:10.1159/000111132. PMID  18025801. S2CID  26826882.
  12. ^ Янаи А., Хуанг К., Кан Р. и др. (Июнь 2006 г.). «Пальмитоилирование хантинтина с помощью HIP14 необходимо для его транспортировки и функционирования». Nat. Неврологи. 9 (6): 824–31. Дои:10.1038 / nn1702. ЧВК  2279235. PMID  16699508.
  13. ^ Салим А.Н., Чен Ю.Х., Бэк Г.Дж. и др. (2010). Макдональд МЭ (ред.). «Мыши с алопецией, остеопорозом и системным амилоидозом из-за мутации Zdhhc13, гена, кодирующего пальмитоилацилтрансферазу». PLOS Genet. 6 (6): e1000985. Дои:10.1371 / journal.pgen.1000985. ЧВК  2883605. PMID  20548961.

дальнейшее чтение

внешняя ссылка