ETFA - ETFA

ETFA
Доступные конструкции PDB Поиск ортолога: PDBe RCSB Список идентификационных кодов PDB 1EFV, 1T9G, 2A1T, 2A1U
Идентификаторы
Псевдонимы	ETFA, EMA, GA2, MADD, альфа-субъединица флавопротеина с электронным переносом, альфа-субъединица флавопротеина с электронным переносом
Внешние идентификаторы	OMIM: 608053 MGI: 106092 ГомолоГен: 100 Генные карты: ETFA
Расположение гена (человек) Chr. Хромосома 15 (человек)[1] Группа 15q24.2-q24.3 Начните 76,215,353 бп[1] Конец 76,311,472 бп[1]
Расположение гена (Мышь) Chr. Хромосома 9 (мышь)[2] Группа 9 | 9 млрд Начните 55,454,508 бп[2] Конец 55,512,243 бп[2]
Экспрессия РНК шаблон Дополнительные данные эталонного выражения
Генная онтология Молекулярная функция • активность электронного переноса • оксидоредуктазная активность • связывание флавинаденин динуклеотидов • GO: 0001948 связывание с белками Сотовый компонент • митохондриальный матрикс • внеклеточная экзосома • митохондрия Биологический процесс • дыхательная цепь переноса электронов • окислительно-восстановительный процесс • бета-окисление жирных кислот с использованием ацил-КоА дегидрогеназы • электронная транспортная цепь Источники:Amigo / QuickGO
Ортологи
Разновидность	Человек	Мышь
Entrez	2108	110842
Ансамбль	ENSG00000140374	ENSMUSG00000032314
UniProt	P13804	Q99LC5
RefSeq (мРНК)	NM_000126 NM_001127716	NM_145615
RefSeq (белок)	NP_000117 NP_001121188	NP_663590
Расположение (UCSC)	Chr 15: 76.22 - 76.31 Мб	Chr 9: 55,45 - 55,51 Мб
PubMed поиск	[3]	[4]
Викиданные
Просмотр / редактирование человека Просмотр / редактирование мыши

Человек ETFA ген кодирует Электрон-переносчик-флавопротеин, альфа-субъединица, также известный как ETF-α.^[5] Вместе с флавопротеином, переносящим электрон, бета-субъединица, кодируемая 'ETFB ' ген, он образует гетеродимерныйЭлектронный перенос флавопротеина (ETF). Нативный белок ETF содержит одну молекулу FAD и одну молекулу AMP, соответственно.^[6][7]

Первые сообщения о белке ETF были основаны на ETF, выделенном из печени свиньи.^[8]ETF свиньи и человека переносят электроны из митохондриального матрикса флавоэнзимы к электронному переносу флавопротеин-убихинон оксидоредуктаза (ETF-QO ) закодированы ETFDH ген. ETF-QO впоследствии передает электроны через убихинон к комплекс III в дыхательная цепь.^[9] Флавоэнзимы, переносящие электроны в ETF, участвуют в жирная кислота бета-окисление, аминокислота катаболизм, холин метаболизм и особые метаболические пути. Дефекты в субъединицах ETF или ETFDH вызывают множественные ацил-КоА-дегидрогеназа дефицит (OMIM # 231680),^[10] ранее названный глутаровая ацидемия II типа. MADD характеризуется экскрецией ряда субстратов предшествующих флавоферментов, например глутаровая, молочная, этилмалоновая, масляная, изомасляная, 2-метилмасляная и изовалериановая кислоты.^[5]

Эволюционные отношения

ETF - это эволюционно древний белок, ортологи которого обнаружены во всех царствах жизни. ^[11] ETF сгруппированы в 3 подгруппы: I, II и III. Наиболее изученной группой являются ETFs группы I, которые в эукариотических клетках локализуются в пространстве митохондриального матрикса. ETF группы I переносят электроны между флавоэнзимами. ETF группы II могут также получать электроны от ферредоксина или NADH.^[12]

Ген, экспрессия и субклеточная локализация

Ген ETFA человека, кодирующий альфа-субъединицу ETF (ETF-α), локализован на хромосоме 15 (15q24.2-q24.3). Он состоит из 12 экзонов. Мало что известно о его промоторе и регуляции транскрипции. Анализ глобальной экспрессии показывает, что он экспрессируется на значительном уровне в большинстве тканей (БД PROTEOMICXS ). ETF-α транслируется как белок-предшественник с N-концевой митохондриальной целевой последовательностью. ^[13] Он посттрансляционно импортируется в пространство митохондриального матрикса, где нацеливающая последовательность обрезается.

Посттрансляционные модификации и регуляция

Ацетилирование и сукцинилирование остатков лизина и фосфорилирование остатков серина и треонина в ETF-α были зарегистрированы в масс-спектрометрических анализах посттрансляционных модификаций. P13804. Фактор 1 регуляции флавопротеина электронного переноса (ETFRF1) был идентифицирован как белок, который специфически связывает ETF, и было показано, что это взаимодействие инактивирует ETF путем вытеснения FAD.^[14]

Структура и взаимодействие с редокс-партнерами

Как впервые было показано для свиного ETF, одна цепь ETF-α собирается с одной цепью ETF-β, и по одной молекуле каждого из FAD и AMP с димерным нативным ферментом. ^{[15][16][17][18]} О кристаллической структуре ETF человека было сообщено в 1996 году.^[19] Это показало, что ETF состоит из трех отдельных доменов (I, II и III). FAD связан в щели между двумя субъединицами и взаимодействует в основном с С-концевой частью ETF-α. AMP похоронен в домене III. Определена кристаллическая структура комплекса одного из его взаимодействующих элементов, ацил-КоА-дегидрогеназы со средней длиной цепи (MCAD; название гена ACADM).^[20][21] (Тоогуд 2004 + 2007). Это идентифицировало так называемую петлю распознавания, образованную ETF-β, которая закрепляет ETF на одной субъединице гомотетрамерного фермента MCAD. Это взаимодействие запускает конформационные изменения, и высокомобильный окислительно-восстановительно-активный домен FAD ETF переходит в домен FAD соседней субъединицы тетрамера MCAD, приводя две молекулы FAD в тесный контакт для межбелкового переноса электронов.

Молекулярная функция

ETF человека получает электроны по крайней мере от 14 флавоэнзимов и передает их ETF-убихинон оксидоредуктазам (ETF: QO) во внутренней митохондриальной мембране. ETF: QO, в ​​свою очередь, передает их убихинону, откуда они попадают в дыхательную цепь в комплексе III. ^[22] Большинство флавоэнзимов, передающих электроны к ETF, участвуют в окислении жирных кислот, катаболизме аминокислот и метаболизме холина. ETF и ETF: QO, таким образом, представляют собой важный узел для передачи электронов из различных окислительно-восстановительных реакций и подачи их в дыхательную цепь для производства энергии.

Генетические недостатки и молекулярный патогенез

Вредные мутации в генах ETFA и ETFB, кодирующих ETF, или генах ETFDH, кодирующих ETF: QO связаны с множественной недостаточностью ацил-CoA дегидрогеназы (MADD; OMIM № 231680; ранее называемая глутаровая ацидурия II типа).^[23] Биохимически MADD характеризуется повышенными уровнями ряда карнитиновых конъюгатов субстратов различных партнерских дегидрогеназ ETF / ETF: концентратора QO, например глутаровая, молочная, этилмалоновая, масляная, изомасляная, 2-метилмасляная и изовалериановая кислоты. [5] Накопление субстратов и производных вышестоящих дегидрогеназ и дефицит энергии при голодании вызывают клинический фенотип. В основном в зависимости от тяжести мутации болезнь делится на три подгруппы: тип I (неонатальное начало с врожденными аномалиями), тип II (неонатальное начало без врожденных аномалий) и тип III (позднее начало). Лекарства от болезни нет, и для лечения используется диета, ограничивающая потребление белков и жиров, избегая длительного голодания, чтобы облегчить прохождение через партнерские дегидрогеназы. Кроме того, добавление рибофлавина, предшественника кофактора FAD, может стабилизировать мутантные варианты ETF и ETF: QO с определенными миссенс-мутациями.^[24][25]

Рекомендации

1. ГРЧ38: Ансамбль выпуск 89: ENSG00000140374 - Ансамбль, Май 2017
2. GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000032314 - Ансамбль, Май 2017
3. "Справочник человека по PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
4. «Ссылка на Mouse PubMed:». Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
5. «Ген Entrez: флавопротеин, переносящий электроны, ETFA, альфа-полипептид (глутаровая ацидурия II)».
6. Сато К., Нишина Ю., Шига К. (август 1993 г.). «Передающий электрон флавопротеин имеет сайт связывания AMP в дополнение к сайту связывания FAD». Журнал биохимии. 114 (2): 215–22. Дои:10.1093 / oxfordjournals.jbchem.a124157. PMID  8262902.
7. Хусейн М., Steenkamp DJ (февраль 1983 г.). «Электронный перенос флавопротеина из митохондрий печени свиньи. Простая очистка и повторная оценка некоторых молекулярных свойств». Биохимический журнал. 209 (2): 541–5. Дои:10.1042 / bj2090541. ЧВК  1154123. PMID  6847633.
8. Crane FL, Beinert H (сентябрь 1954 г.). «Связь между жирной ацил-КоА дегидрогеназой и цитохромом C: новый фермент флавин». Журнал Американского химического общества. 76 (17): 4491. Дои:10.1021 / ja01646a076.
9. Ruzicka FJ, Beinert H (декабрь 1977 г.). «Новый железо-серный флавопротеин дыхательной цепи. Компонент пути бета-окисления жирных кислот». Журнал биологической химии. 252 (23): 8440–5. PMID  925004.
10. "Запись OMIM - № 231680 - МНОЖЕСТВЕННЫЙ ДЕФИЦИТ ДЕГИДРОГЕНАЗЫ АЦИЛ-КоА; MADD". www.omim.org.
11. Тугуд Х.С., Лейс Д., Скраттон Н.С. (ноябрь 2007 г.). «Функция управления динамикой: новые идеи из электронно-переносящих флавопротеинов и партнерских комплексов». Журнал FEBS. 274 (21): 5481–504. Дои:10.1111 / j.1742-4658.2007.06107.x. PMID  17941859.
12. Тугуд Х.С., Лейс Д., Скраттон Н.С. (ноябрь 2007 г.). «Функция управления динамикой: новые идеи из электронно-переносящих флавопротеинов и партнерских комплексов». Журнал FEBS. 274 (21): 5481–504. Дои:10.1111 / j.1742-4658.2007.06107.x. PMID  17941859.
13. Икеда Y, Киз С.М., Танака К. (октябрь 1986 г.). «Биосинтез флавопротеина переноса электрона в бесклеточной системе и в культивируемых фибробластах человека. Дефект синтеза альфа-субъединицы является первичным поражением при глутаровой ацидурии II типа». Журнал клинических исследований. 78 (4): 997–1002. Дои:10.1172 / JCI112691. ЧВК  423742. PMID  3760196.
14. Floyd BJ, Wilkerson EM, Veling MT, Minogue CE, Xia C, Beebe ET, et al. (Август 2016 г.). «Картирование взаимодействия митохондриальных белков выявляет регуляторы функции дыхательной цепи». Молекулярная клетка. 63 (4): 621–632. Дои:10.1016 / j.molcel.2016.06.033. ЧВК  4992456. PMID  27499296.
15. Холл CL, Камин H (май 1975 г.). «Очистка и некоторые свойства флавопротеина переноса электронов и общего жирного ацилкофермента А дегидрогеназы из митохондрий печени свиньи». Журнал биологической химии. 250 (9): 3476–86. PMID  1168197.
16. Горелик Р.Дж., Миззер Дж. П., Торп С. (декабрь 1982 г.). «Очистка и свойства электрон-переносящего флавопротеина из почек свиньи». Биохимия. 21 (26): 6936–42. Дои:10.1021 / bi00269a049. PMID  7159575.
17. Сато К., Нишина Ю., Шига К. (август 1996 г.). «Рефолдинг и разворачивание субъединиц электронно-переносящего флавопротеина in vitro: характеристика промежуточных продуктов сворачивания и влияние FAD и AMP на реакцию сворачивания». Журнал биохимии. 120 (2): 276–85. Дои:10.1093 / oxfordjournals.jbchem.a021410. PMID  8889811.
18. Сато К., Нишина Ю., Шига К. (август 1993 г.). «Электрон-переносящий флавопротеин имеет сайт связывания AMP в дополнение к сайту связывания FAD». Журнал биохимии. 114 (2): 215–22. Дои:10.1093 / oxfordjournals.jbchem.a124157. PMID  8262902.
19. Робертс Д.Л., Фрерман Ф.Е., Ким Дж.Дж. (декабрь 1996 г.). «Трехмерная структура флавопротеина электронного переноса человека с разрешением 2,1-А». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 93 (25): 14355–60. Дои:10.1073 / pnas.93.25.14355. ЧВК  26136. PMID  8962055.
20. Тугуд Х.С., ван Тиль А., Басран Дж., Сатклифф М.Дж., Скраттон Н.С., Лейс Д. (июль 2004 г.). «Обширное движение домена и перенос электронов в человеческом электрон-переносящем комплексе флавопротеинов. Средняя цепь Ацил-КоА дегидрогеназа». Журнал биологической химии. 279 (31): 32904–12. Дои:10.1074 / jbc.M404884200. PMID  15159392. S2CID  6901700.
21. Тугуд Х.С., Лейс Д., Скраттон Н.С. (ноябрь 2007 г.). «Функция управления динамикой: новые идеи из электронно-переносящих флавопротеинов и партнерских комплексов». Журнал FEBS. 274 (21): 5481–504. Дои:10.1111 / j.1742-4658.2007.06107.x. PMID  17941859.
22. Ruzicka FJ, Beinert H (декабрь 1977 г.). «Новый железо-серный флавопротеин дыхательной цепи. Компонент пути бета-окисления жирных кислот». Журнал биологической химии. 252 (23): 8440–5. PMID  925004.
23. Прасун П (1993). Адам М.П., ​​Ардингер Х.Х., Пагон Р.А., Уоллес С.Е., Бин Л.Дж., Стивенс К., Амемия А. (ред.). «Множественный дефицит ацил-КоА-дегидрогеназы». PMID  32550677.
24. Энрикес Б.Дж., Олсен Р.К., Бросс П., Гомес К.М. (2010). «Новые роли рибофлавина в функциональном спасении митохондриальных флавоферментов β-окисления». Современная лекарственная химия. 17 (32): 3842–54. Дои:10.2174/092986710793205462. PMID  20858216.
25. Энрикес Б.Дж., Бросс П., Гомеш К.М. (ноябрь 2010 г.). «Горячие точки мутации в флавопротеине переноса электрона лежат в основе дефектного фолдинга и функционируют при множественном дефиците ацил-КоА дегидрогеназы» (PDF). Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Молекулярная основа болезни. 1802 (11): 1070–7. Дои:10.1016 / j.bbadis.2010.07.015. PMID  20674745.

дальнейшее чтение

• Фрерман Ф.Е. (июнь 1988 г.). «Ацил-КоА дегидрогеназы, флавопротеин с переносом электрона и дегидрогеназа флавопротеина с переносом электрона». Сделки Биохимического Общества. 16 (3): 416–8. Дои:10.1042 / bst0160416. PMID  3053288.
• Freneaux E, Sheffield VC, Molin L, Shires A, Rhead WJ (ноябрь 1992 г.). «Глутаровая ацидемия II типа. Неоднородность в потоке бета-окисления, синтез полипептидов и комплементарные мутации ДНК в альфа-субъединице флавопротеина электронного переноса у восьми пациентов». Журнал клинических исследований. 90 (5): 1679–86. Дои:10.1172 / JCI116040. ЧВК  443224. PMID  1430199.
• Индо И., Глассберг Р., Йокота И., Танака К. (сентябрь 1991 г.). «Молекулярная характеристика вариантной альфа-субъединицы флавопротеина с переносом электрона у трех пациентов с глутаровой ацидемией II типа - и идентификация глициновой замены валина-157 в последовательности предшественника, производящей нестабильный зрелый белок у пациента». Американский журнал генетики человека. 49 (3): 575–80. ЧВК  1683153. PMID  1882842.
• Finocchiaro G, Ito M, Ikeda Y, Tanaka K (октябрь 1988 г.). «Молекулярное клонирование и нуклеотидная последовательность кДНК, кодирующая альфа-субъединицу флавопротеина переноса электронов человека». Журнал биологической химии. 263 (30): 15773–80. PMID  3170610.
• Уайт Р.А., Доулер Л.Л., Ангелони С.В., Келлер Д.М. (апрель 1996 г.). «Отнесение Etfdh, Etfb и Etfa к хромосомам 3, 7 и 13: мышиные гомологи генов, ответственных за глутаровую ацидемию типа II у человека». Геномика. 33 (1): 131–4. Дои:10.1006 / geno.1996.0170. PMID  8617498.
• Робертс Д.Л., Фрерман Ф.Е., Ким Дж.Дж. (декабрь 1996 г.). «Трехмерная структура флавопротеина электронного переноса человека с разрешением 2,1-А». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 93 (25): 14355–60. Дои:10.1073 / pnas.93.25.14355. ЧВК  26136. PMID  8962055.
• Бросс П., Педерсен П., Винтер В., Нихольм М., Йохансен Б.Н., Олсен Р.К. и др. (Июнь 1999 г.). «Полиморфный вариант альфа-цепи флавопротеина, переносящего электроны, человека (альфа-Т171) демонстрирует пониженную термостабильность и чрезмерно представлен у пациентов с дефицитом ацил-КоА-дегидрогеназы с очень длинной цепью и легкими проявлениями в детстве». Молекулярная генетика и метаболизм. 67 (2): 138–47. Дои:10.1006 / мг.1999.2856. PMID  10356313.
• Джонс М., Тальфурнье Ф., Бобров А., Гроссманн Дж. Г., Векшин Н., Сатклифф М. Дж., Скраттон Н. С. (март 2002 г.). «Электронный перенос и конформационные изменения в комплексах триметиламиндегидрогеназы и электрон-переносящего флавопротеина». Журнал биологической химии. 277 (10): 8457–65. Дои:10.1074 / jbc.M111105200. PMID  11756429.
• Олсен Р.К., Андресен Б.С., Кристенсен Э., Бросс П., Сковби Ф., Грегерсен Н. (июль 2003 г.). «Четкая взаимосвязь между генотипом и фенотипом ETF / ETFDH у пациентов с множественным дефицитом дегидрирования ацил-КоА». Человеческая мутация. 22 (1): 12–23. Дои:10.1002 / humu.10226. PMID  12815589.
• Кимура К., Вакамацу А., Сузуки Ю., Ота Т., Нисикава Т., Ямасита Р. и др. (Январь 2006 г.). «Диверсификация транскрипционной модуляции: широкомасштабная идентификация и характеристика предполагаемых альтернативных промоторов генов человека». Геномные исследования. 16 (1): 55–65. Дои:10.1101 / гр. 4039406. ЧВК  1356129. PMID  16344560.
• Шифф М., Фруассар Р., Олсен Р.К., Аквавива С., Виани-Сабан С. (июнь 2006 г.). «Дефицит флавопротеидов электронного переноса: функциональные и молекулярные аспекты». Молекулярная генетика и метаболизм. 88 (2): 153–8. Дои:10.1016 / j.ymgme.2006.01.009. PMID  16510302.
• Олсен Дж. В., Благоев Б., Гнад Ф, Мацек Б., Кумар С., Мортенсен П., Манн М. (ноябрь 2006 г.). «Глобальная, in vivo и сайт-специфическая динамика фосфорилирования в сигнальных сетях». Клетка. 127 (3): 635–48. Дои:10.1016 / j.cell.2006.09.026. PMID  17081983. S2CID  7827573.
• Чионг М.А., Сим К.Г., Карпентер К., Рхед В., Хо Г., Олсен Р.К., Христодулу Дж. (2007). «Преходящий множественный дефицит дегидрирования ацил-КоА у новорожденного женского пола, вызванный материнской недостаточностью рибофлавина». Молекулярная генетика и метаболизм. 92 (1–2): 109–14. Дои:10.1016 / j.ymgme.2007.06.017. PMID  17689999.